迈向乙肝治愈：先进设备，最先进的乙肝病毒治疗的ANRS车间

StephenW

                                                                                                                                                                                                               Gut                                                                           2015;64:1314-1326                                                                                                doi:10.1136/gutjnl-2014-308943                                                                                                                                                
                        

• Recent advances in basic science
  

                        
Towards an HBV cure: state-of-the-art and unresolved questions—report of the ANRS workshop on HBV cure                                                         

• Mirjam B Zeisel1,2,
• Julie Lucifora3,
• William S Mason4,
• Camille Sureau5,
• Jürgen Beck6,
• Massimo Levrero7,8,
• Michael Kann9,10,11,
• Percy A Knolle12,
• Monsef Benkirane13,
• David Durantel3,
• Marie-Louise Michel14,
• Brigitte Autran15,16,17,
• François-Loïc Cosset18,19,
• Hélène Strick-Marchand20,
• Christian Trépo3,21,
• Jia-Horng Kao22,
• Fabrice Carrat23,24,25,
• Karine Lacombe23,24,25,
• Raymond F Schinazi26,
• Françoise Barré-Sinoussi27,
• Jean-François Delfraissy28,
• Fabien Zoulim3,21
  

+ Author Affiliations

                              

•                                        1Inserm, U1110, Institut de Recherche sur les Maladies Virales et Hépatiques, Strasbourg, France                                    
•                                        2Université de Strasbourg, Strasbourg, France                                    
•                                        3Inserm U1052, CNRS UMR 5286, Cancer Research Center of Lyon (CRCL), Université de Lyon (UCBL), Lyon, France                                    
•                                        4Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, USA                                    
•                                        5INTS, Laboratoire de Virologie Moléculaire, Paris, France                                    
•                                        6Department of Internal Medicine 2/Molecular Biology, University Hospital Freiburg, Freiburg, Germany                                    
•                                        7Center for Life Nanosciences (CNLS)—IIT/Sapienza, Rome, Italy                                    
•                                        8Laboratory of Gene Expression, Department of Internal Medicine (DMISM), Sapienza University of Rome, Italy                                    
•                                        9Université de Bordeaux, Microbiologie fondamentale et Pathogénicité, UMR 5234, Bordeaux, France                                    
•                                        10CNRS, Microbiologie fondamentale et Pathogénicité, UMR 5234, Bordeaux, France                                    
•                                        11CHU de Bordeaux, Bordeaux, France                                    
•                                        12Technische Universität München, Institut für Molekulare Immunologie, München, Germany                                    
•                                        13Institut de Génétique Humaine, Laboratoire de Virologie Moléculaire, CNRS UPR1142, Montpellier, France                                    
•                                        14Laboratoire de Pathogenèse des Virus de l'Hépatite B, Département de Virologie, Institut Pasteur, Paris, France                                    
•                                        15Laboratory of Immunity and Infection, Inserm U945, Paris, France                                    
•                                        16Laboratory of Immunity and Infection, UPMC University Paris 06, Unité mixte de recherche-S945, Paris, France                                    
•                                        17Inserm, IFR 113, Immunité-Cancer-Infection, Paris, France                                    
•                                        18CIRI—International Center for Infectiology Research, Team EVIR, Université de Lyon, Lyon, France. Inserm, U1111, Lyon, France Ecole Normale Supérieure de Lyon, Lyon, France. CNRS, UMR5308, Lyon, France                                    
•                                        19LabEx Ecofect, Université de Lyon, Lyon, France                                    
•                                        20Innate Immunity Unit, Institut Pasteur, Inserm U668, Paris, France                                    
•                                        21Department of Hepatology, Croix-Rousse Hospital, Hospices Civils de Lyon, Lyon, France                                    
•                                        22Department of Internal Medicine, Department of Medical Research, Graduate Institute of Clinical Medicine, and Hepatitis Research Center, National Taiwan University College of Medicine and                                          Hospital, Taipei, Taiwan                                    
•                                        23Inserm, UMR_S 1136, Institut Pierre Louis d'Epidémiologie et de Santé Publique, Paris, France                                    
•                                        24Sorbonne Universités, UPMC Univ Paris 06, Paris, France                                    
•                                        25Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Hôpital Saint Antoine, Paris, France                                    
•                                        26Center for AIDS Research, Emory University School of Medicine and Veterans Affairs Medical Center, Atlanta, Georgia, USA                                    
•                                        27Inserm and Unit of Regulation of Retroviral Infections, Department of Virology, Institut Pasteur, Paris, France                                    
•                                        28ANRS (France Recherche Nord & Sud Sida-HIV Hépatites), Paris, France                                    
  

                              

• Correspondence to                                    Professor Fabien Zoulim, Lyon University, INSERM U1052—CRCL, Hospices Civils de Lyon 69003, France; [email protected]
  

                              

• Received 3 December 2014
• Revised 6 January 2015
• Accepted 10 January 2015
• Published Online First 10 February 2015
  

                           
                                                         Abstract                              

HBV infection is a major cause of liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Although HBV infection can be efficiently                                 prevented by vaccination, and treatments are available, to date there is no reliable cure for the >240 million individuals                                 that are chronically infected worldwide. Current treatments can only achieve viral suppression, and lifelong therapy is needed                                 in the majority of infected persons. In the framework of the French National Agency for Research on AIDS and Viral Hepatitis                                 ‘HBV Cure’ programme, a scientific workshop was held in Paris in June 2014 to define the state-of-the-art and unanswered questions                                 regarding HBV pathobiology, and to develop a concerted strategy towards an HBV cure. This review summarises our current understanding                                 of HBV host-interactions leading to viral persistence, as well as the roadblocks to be overcome to ultimately address unmet                                 medical needs in the treatment of chronic HBV infection.                              

                           

StephenW

2015年肠; 64：1314年至1326年DOI：10.1136 / gutjnl-2014-308943

    在基础科学的最新进展

迈向乙肝治愈：先进设备，最先进的乙肝病毒治疗的ANRS车间和尚未解决的问题，报告

    Mirjam乙Zeisel1,2，朱莉Lucifora3，威廉二世Mason4，卡米尔Sureau5，于尔根Beck6，马西莫Levrero7,8，迈克尔Kann9,10,11，珀西一个Knolle12，Monsef Benkirane13，大卫Durantel3，玛丽 - 路易丝Michel14，碧姬Autran15,16 17，弗朗索瓦 - 卢瓦克Cosset18,19，海伦陈吉伟-Marchand20，基督教Trépo3,21，贾泓Kao22，法布里斯Carrat23,24,25，卡林纳Lacombe23,24,25，雷蒙德˚FSchinazi26，弗朗索瓦丝•巴尔 - Sinoussi27，让 - 弗朗索瓦Delfraissy28，法比安斯基Zoulim3,21

+
作者机构

    1Inserm，U1110，德研究所河畔RECHERCHE莱弊端Virales等Hépatiques，斯特拉斯堡，法国
    2Université斯特拉斯堡，斯特拉斯堡，法国
    3Inserm U1052，CNRS UMR 5286，里昂癌症研​​究中心（CRCL），UNIVERSITE里昂（UCBL），里昂，法国
    4Fox蔡斯癌症中心，美国费城
    5INTS，了Laboratoire德VirologieMoléculaire，巴黎，法国
    内科2 /分子生物学，大学医​​院弗赖堡，弗赖堡，德国6Department
    7Center生命纳米科学（CNLS）-IIT /萨皮恩扎，罗马，意大利
    意大利罗马Sapienza大学8Laboratory基因的表达，内科（DMISM）
    9Université波尔多，Microbiologie fondamentale等Pathogénicité，UMR 5234，波尔多，法国
    10CNRS，Microbiologie fondamentale等Pathogénicité，UMR 5234，波尔多，法国
    11CHU波尔多，波尔多，法国
    12TechnischeUniversität大学慕尼黑，研究所献给Molekulare Immunologie，慕尼黑，德国
    13Institut德GénétiqueHumaine，去了LaboratoireMoléculaireVirologie，CNRS UPR1142，法国蒙彼利埃
    14Laboratoire德宫Pathogenèse病毒DE L'HépatiteB，DEPARTEMENT德Virologie，巴斯德研究所，法国巴黎
    15Laboratory免疫和感染，INSERM U945，巴黎，法国
    免疫和感染16Laboratory，UPMC大学巴黎06，团结MIXTE去RECHERCHE-S945，巴黎，法国
    17Inserm，IFR 113，Immunité癌-感染，巴黎，法国
    18CIRI-国际中心Infectiology研究团队EVIR，UNIVERSITE里昂，法国里昂。 INSERM，U1111，里昂，法国里昂高等师范学校，法国里昂。法国国家科学研究中心，UMR5308，法国里昂
    19LabEx Ecofect，UNIVERSITE里昂，里昂，法国
    20Innate免疫单位，巴斯德研究所，INSERM U668，巴黎，法国
    肝病，十字鲁塞医院，收容所Civils里昂，里昂，法国21Department
    内科，医学研究部，临床医学研究所，和肝炎研究中心，医学和医院的国立台湾大学，台北，台湾22Department
    23Inserm，UMR_S 1136，皮埃尔研究所科特迪瓦路易斯等Epidémiologie桑特德Publique，巴黎，法国
    24Sorbonne综合大学，UPMC大学巴黎06，巴黎，法国
    25Assistance PubliqueHôpitaux巴黎，HOPITAL圣安东尼，法国巴黎
    26Center艾滋病研究，埃默里大学医学院和退伍军人事务医疗中心，亚特兰大，佐治亚州，美国
    27Inserm法国监管逆转录病毒感染的病毒学系，法国巴斯德研究所，巴黎，和单位
    28ANRS（法国北部RECHERCHE南基及思达艾滋病病毒Hépatites），法国巴黎

    对应小煜Zoulim教授，里昂大学，INSERM U1052-CRCL，收容所Civils里昂69003，法国; [email protected]

    收到的2014年12月3日
    修订后的2015年1月6日
    接受2015年1月10日
    网上公布的第一2015年2月10日

抽象

HBV感染是肝硬化和肝细胞癌的主要病因。虽然HBV感染可以有效地防止由疫苗接种和治疗都可以，至今没有可靠的治愈的慢性感染全世界> 2.4亿人。目前的治疗只能达到抑制病毒，和终身治疗是必要的，在大多数感染者。在法国国家机构的研究艾滋病和病毒性肝炎治疗乙肝“计划的框架下，一个科学研讨会在巴黎举行的2014年6月关于乙肝病理学定义对象国家的最先进的的问题，并发展迈向乙肝治疗协调一致的战略。本文总结了我国目前乙肝病毒宿主的相互作用导致病毒持续感染，还有路障认识有待克服，以最终解决慢性HBV感染治疗未满足的医疗需求。

StephenW

Box 1
Unanswered questions in the clinical management of hepatitis B

    Advance our understanding of viral and host factors involved in the pathogenesis of chronic HBV infection in order to improve strategies for chronic hepatitis B management and treatment.

    Identify biomarkers of disease progression to efficiently prevent cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC).

    Assess the impact of treatment of immune-tolerant patients or inactive carriers on the prevention of cirrhosis and HCC.

    Identify appropriate short-term and long-term endpoints to define an HBV cure.

    Develop new classes of antivirals and therapeutic strategies, including combination therapies, to ultimately cure the majority of patients with chronic hepatitis B.

Box 2
Unanswered questions in basic HBV research

    Uncover the molecular mechanisms of HBV entry.

    Characterise the molecular mechanisms underlying formation and regulation of covalently closed circular DNA.

    Determine the exact role of the hepatitis B X protein.

    Develop novel in vitro models for the study of viral dissemination.

    Assess the role of innate immunity in HBV clearance.

    Identify virus-specific determinants of HBV-specific T cell exhaustion involved in viral persistence.

    Understand the role of B cells in the control of HBV infection.

    Characterise the mechanisms involved in HBV-induced hepatocellular carcinoma.

专栏1
在乙肝的临床管理悬而未决的问题

    推进我们参与的慢性HBV感染的发病机制，以提高对慢性乙型肝炎的管理和治疗策略病毒和宿主因素的理解。

    鉴定疾病进展的生物标记物，以有效地防止肝硬化和肝细胞癌（HCC）。

    评估治疗免疫耐受患者或不活动载波的关于预防肝硬化和肝癌的影响。

    确定适当的短期和长期的端点定义一个乙肝治疗。

    开发新的抗病毒药物类和治疗策略，包括组合疗法，最终治愈大多数慢性乙型肝炎

专栏2
在基础研究HBV悬而未决的问题

    揭开HBV条目的分子机制。

    作用特性的基本形成共价闭合环状DNA和调控的分子机制。

    确定肝炎BX蛋白的确切作用。

    开发新型的体外模型病毒传播的研究。

    评估先天免疫乙肝病毒的清除作用。

    识别参与病毒的持久性HBV特异性T细胞衰竭病毒特异性的决定因素。

    了解B细胞在HBV感染的控制作用。

    作用特性涉及乙肝诱发肝癌的机制。

StephenW

Conclusions and perspectives

The recent progress in HCV therapy with novel DAAs allowing to cure chronic HCV infection169 has created expectations of a cure for other chronic viral infections. Although HCV and HBV both target human hepatocytes and induce chronic liver disease and HCC, they are fundamentally different in terms of genomic structure and virus replication cycle. The ability of HBV to persist as cccDNA and to integrate into the host genome hampers its eradication. The recent development of novel in vitro infection models opened a new era for the study of HBV, and the time seems right to develop a concerted strategy to achieve HBV cure and reduce the burden of HBV-induced liver disease and HCC. The main challenges towards an HBV cure and the new concepts to be explored have been discussed during the ANRS workshop. The main conclusions were that the primary aims of the field are to (i) develop novel model systems to further characterise the molecular mechanisms of the HBV replication cycle, particularly the formation and regulation of cccDNA; (ii) advance our understanding on the viral and host factors involved in HBV pathogenesis, including innate and adaptive antiviral immune responses; (iii) uncover biomarkers of disease progression to better identify patients who are at risk of developing cirrhosis and HCC; and (iv) define new targets for antiviral therapy to achieve an HBV cure. A concerted action of academic centres and pharmaceutical industries will also be warranted to hasten the development of new antiviral strategies to combat HBV infection.

结论和观点

在HCV治疗的最新进展与新的DAA允许治愈infection169创造了治愈的期望值为其他慢性病毒感染慢性HCV。尽管HCV和HBV的两个目标的人肝细胞，并诱导慢性肝病和肝癌，它们在基因组结构和病毒复制周期而言根本不同的。乙肝病毒的能力，坚持以cccDNA的，并整合到宿主基因组中阻碍其消灭。新型体外感染模型最近的发展开辟了新的纪元HBV的研究，时间似乎是正确制定协调一致的策略，以达到治愈乙肝，减少乙肝病毒性肝病和肝癌的负担。对一个乙肝治疗的主要挑战和新的概念要探索ANRS研讨会期间进行了讨论。主要结论是该领域的主要目标是：（i）制定新的模型系统，以进一步表征HBV复制周期，特别是cccDNA的的形成和调控的分子机制; （二）推进我们对参与HBV发病机制，包括先天和适应性抗病毒免疫反应的病毒和宿主因素的理解; （三）揭示疾病进展的生物标记物，以更好地识别谁是病人在发展为肝硬化和肝癌的风险;和（iv）用于抗病毒治疗，以达到一个乙肝治愈定义新的目标。学术中心和制药工业采取协调一致的行动也将保证加速新的抗病毒的发展战略，以打击HBV感染

StephenW

全文:
http://gut.bmj.com/content/64/8/ ... ijkey=FQs3lWkBs9366

newchinabok

http://gut.bmj.com/content/64/8/1314/T4.expansion.html