ALT异常事件对慢性乙肝感染者意味着什么？

2木头2

在网上看的一个有关ALT与乙肝的帖子，分享给大家！

在排除常见其他原因所致ALT异常后（其他病毒感染、脂肪肝、酒精肝、中毒性肝炎，自身免疫性肝炎等），一般认为ALT的持续异常代表着机体免疫系统对于肝脏内乙肝病毒的免疫攻击所伴随的肝细胞损伤。一次肝功能异常或炎症发作对于慢性乙肝患者意味着什么呢？我们该抱着一种什么心态来面对肝功能异常事件呢？我国香港特别行政区的玛丽女王医院的研究者在2003年的世界顶级医学杂志GUT上发表了一篇有关慢性乙肝感染者队列人群长期自然史随访的研究，揭示了在慢性乙肝感染自然史中ALT的异常波动特征及其与HBeAg抗原自然转阴的关联程度（文章摘要见后）。
研究对象和时间：1976年-2000年期间在香港玛丽女王医院就诊的3063名慢性HBV感染者。其中排除标准包括：首次就诊肝硬化或肝癌者；接受任何有关乙肝治疗者；合并丙肝或丁肝感染者；有自身免疫性肝病，原发性胆汁性肝硬化、wilson's 病；严重嗜酒者；有脂肪肝证据者；有服用任何损肝药物者；上述这些排除标准是为了保证ALT异常最大可能是由于乙肝本身的炎症活动所致；
这群病人在首次就诊时的基本特征是：
平均年龄38岁（1-85岁）；男性1985例，女性1078例；初次就诊e抗原阳性者（大三阳）1215例，小三阳1826例；
随访方法：每3-6个月在医院随访1次；
有关定义：
HBeAg自然转阴：指e抗原消失伴随e抗体转阳，持续两次连续的随访检查结果；
e抗原累计转阴率：指在单位时间期间，e抗原转阴者占特定观察人群总数的百分比。
急性炎症活动：指ALT超过正常检测值上限的1.5以上；
ALT峰值:指ALT异常的最高值；
结果发现：
（1）大三阳自然转变为小三阳的中位年龄在34.5岁；（50%的人在34.5岁以内自然转阴，50%的人在34.5岁以后自然转阴）；
（2）大三阳自然转阴为小三阳与ALT异常之间显著关联；（ALT异常者，发生自然转阴的预期高）
（3）对于ALT在正常值2倍以上者，随访5年的e抗原累计自然转阴率为74.2%（有学者指出这个转阴率与拉米夫定治疗5年的转阴率相似）。在发生了自然转阴的人群中，65.2%的人HBVDNA复制处于相对低水平（低于E5)，绝大多数用PCR法还是可以检测到低水平的病毒复制；
（4）预测自然转阴的指标分别是：ALT持续异常的时间长，ALT峰值高；
胆红素水平和AFP水平；总之，炎症活动越剧烈提示自然转阴概率越大。
具体数据为：

自然状态下乙肝大三阳感染者ALT水平与e抗原自然转阴之间的关系
ALT水平        人数        1年转阴率        2年转阴率        3年转阴率        4年转阴率        5年转阴率
所有大三阳者        1215例        18%        31%        41.30%        47.60%        53.50%
<0.5正常值< font="">        151例        9.40%        16%        19.90%        23%        26.50%
0.5-1倍正常值        294例        11.70%        23%        32.30%        39.50%        47.90%
1-2倍正常指        284例        12.80%        29%        40.10%        46.20%        53%
>2倍正常值        486例        28.20%        44.90%        58.40%        66.60%        72.40%
其中2-5倍正常值        243例        24.90%        39.50%        53.50%        59.80%        67.50%
>5倍正常值        243例        31.50%        50.60%        63.70%        74.70%        78.10%

（5）对ALT异常超过正常检测值上限5倍以上的大三阳人群而言，46.4%（约一半的人）有可能在未来3个月内出现自然转阴。
（6）ALT异常持续的时间中位数在17到24周左右。（即在不干预情况下，有一半的病友ALT持续异常时间在4个月到6个月以内，还有一半在半年以上）。
（7）对于ALT异常人群，总体死亡率为0.7%，生命风险很低。
（8）在发生ALT异常人群中，由小三阳逆转为大三阳的发生率仅为2.7%；提示在自然状态下已经发生自然转阴的中国病友的e抗原阴性状态非常的稳定。



附：
A large population study of spontaneous HBeAg  seroconversion and acute exacerbation of chronichepatitis B infection: implications for antiviral therapyM-F Yuen, H-J Yuan, C-K Hui, D K-H Wong, W-M Wong, A O-O Chan, B C-Y Wong,C-L Lai.............................................................................................................................Gut 2003;52:416–419Background and aim: Clinical data on spontaneous hepatitis B e antigen (HBeAg) seroconversion
and acute exacerbation of chronic hepatitis B (CHB) virus infection from large population studies are
lacking. In the present study we examined the clinical features and significance of HBeAg seroconver-
sion and acute exacerbation in 3063 Chinese CHB patients.
Methods: Clinical assessment, liver biochemistry, hepatitis B virus (HBV) serology and HBV DNA, time
of HBeAg seroconversion, and acute exacerbation were monitored.
Results: Median age at HBeAg seroconversion was 34.5 years. The cumulative HBeAg seroconversion rate significantly increased with alanine aminotransferase (ALT) levels on presentation for (p<0.0001). For patients with ALT levels more than twice the upper limit of normal (ULN) on presentation, the HBeAg seroconversion rate at the fifth year of follow up was 72.4%. After HBeAg seroconversion, 65.2% (73/110) of patients had undetectable HBV DNA levels by the Digene Hybrid Capture assay. Of these, 78.1% still had HBV DNA levels detectable by the Amplicor HBV Monitor Test. We found that 37.5% antibody to HBeAg (anti-HBe) positive patients had undetectable HBV DNA levels by the Digene Hybrid Capture assay before acute exacerbation. Acute exacerbations of longer duration, with higher peak ALT, bilirubin, and α fetoprotein levels were associated with an increased HBeAg seroconversion rate (p<0.0001–0.045). Acute exacerbation with peak ALT levels more than five times the ULN carried a 46.4% chance of HBeAg seroconversion within three months. HBeAg seroreversion and mortality occurred in 2.7% and 0.7% of acute exacerbations, respectively.
Conclusion: In the present study we have provided information on HBeAg seroconversion and acute
exacerbation, which are important in decision making for CHB treatment and in designing clinical  trials.

【后记】
   本文谨献与PMP战友群中仍处于病情评估期观察期的发生ALT异常的病友们。
     通过这篇香港同胞做的研究，我们可以获得以下信息：（1）ALT异常本身是乙肝自然史中的寻常事儿；该事件的生命风险很低，0.7%；（2）ALT异常持续的时间可长（长达8年多）可短（1周-1个月），1半人可能持续异常超过半年；（3）ALT异常的峰值、持续时间与大三阳自然转变为小三阳密切相关，所以说面对ALT异常，尤其是超过正常检测值范围5倍以上的严重炎症活动者而言，有一把双刃剑：一方面获得自然转阴的概率最高（3个月内46.4%），另一方面以肝纤维化为代表的慢性肝损积累可能也越重；自然转阴的人再次转阳的概率只有2.7%，显示出很高的稳定性（如果对比目前药物所致者）；正是这个原因，在有抗病毒药物的今天，选择合适的对象和合适的时机一直是世界公认的高难度问题。
    不过无论如何，我们碰见ALT异常，在医生指导下，安心观察个半年时间，还是很有必要的。我们需要给我们身体自己一个机会来获得病情稳定。
    如果超过半年（毕竟还有1半人不会恢复肝功能正常，毕竟还有很高比例的自然转阴率），我们该怎么办呢？至少对于年轻人和对于经济并不宽裕的人，我们可以适当延长观察的时间，多给我们自己一个机会。
     但是值得提醒的事，在出现ALT超过正常值5倍的人，常规是要求住院护肝治疗的，那么对于经济条件不足不能住院的朋友而言，切记要在医生的密切观察指导下，避免劳累，多休息，这是避免炎症活动升级导致黄疸型肝炎的关键所在。虽然绝大多数情况下黄疸型肝炎并不会致命，但是其发作留下的慢性肝脏损伤的积累就会很严重，如果不能运气好碰到病情持续稳定期而逐步逆转，那么反复的炎症活动或黄疸型肝炎可以促进慢性肝炎的迅速进展，大大增加发生肝硬化的风险。
    最后提醒：ALT是反应肝功能异常的最灵敏指标，除了乙肝病毒所致炎症活动，还有很多原因可以导致ALT异常，尤其是当ALT异常低于正常值3倍以内时。由于ALT异常事件在慢性乙肝感染者的一生中是非常常见的事件，这需要医生密切动态观察的分析原因和针对性干预，但是请病友们的心情不要随着ALT的潮涨潮落而沮丧或兴奋，别忘了，ALT异常事件本身在预测肝硬化和肝癌事件中的作用是非常有限的。



案例推荐：
非药物干预观察ALT异常事件，取得了身体自发控制病毒复制转阴，肝功能恢复正常的案例
PMP-A0042简要备注
PMP-A0032简要备注
非药物干预观察ALT异常事件，ALT反复波动异常持续时间超过半年，病毒复制保持高水平的案例
PMP-A008病史信息整理
PMP-A0054病史整理
]PMP-T0038首次病史汇报

附可能导致ALT异常的众多原因：（放在这里不是让大家对号入座，而是强调ALT异常本身的其复杂性和需要医生专业判断的必要性）
（1）肝胆疾病（一切肝胆疾病）

传染性肝炎、中毒性肝炎、肝癌、肝硬化活动期、肝脓疡、脂肪肝、梗阻性黄疸、胆汁淤积或淤滞、胆管炎、胆囊炎。其中慢性肝炎、脂肪肝、肝硬化、肝癌可见ALT轻度上升或正常。

（2）其他疾病（心肌损伤、骨骼肌损伤、胰腺损伤）

急性心肌梗死、心肌炎、心力衰竭所致肝脏淤血，以及骨骼肌病、传染性单核细胞增多症、胰腺炎、外伤、严重烧伤、休克等。

（3）用药与接触化学品

（抗生素、抗真菌药、抗病毒药、他汀类调血脂药）

服用有肝毒性的药物或接触某些化学物质，如氯丙嗪、异烟肼、奎宁、水杨酸、氨苄西林、利福平、四氯化碳、乙醇、汞、铅、有机磷等亦可使ALT活力上升。常见可致ALT活力上升的其他药物主要有：

①抗生素，四环素、利福平、林可霉素、克林霉素、羧苄西林、苯唑西林、氯唑西林、多粘菌素、头孢呋辛、头孢美唑、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、拉氧头孢、头孢地嗪、伊米配能／西司他丁等均偶可引起血清ALT升高。尤其红霉素类的酯化物可致肝毒性，常在用药后l0～12 日出现肝肿大、黄疸、AST或ALT升高等胆汁淤积表现。其中依托红霉素对肝脏的损害比红霉素大，主要表现为AST或ALT升高。

②抗真菌药，氟康唑、伊曲康唑等可致血清AST一过性升高。灰黄霉素大剂量时有肝毒性，可见AST或ALT升高，个别人出现胆汁淤积性黄疸。酮康唑偶可发生肝毒性，表现为乏力、黄疽、深色尿、粪色白、疲乏、AST及ALT一过性升高，另有引起急性肝萎缩而致死的报道。

③抗病毒药，阿昔洛韦、泛昔洛韦可致ALT及AST升高；

④血脂调节药，应用HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类血脂调节药）连续l年以上者有2%～5%可观察到无症状的AST及ALT异常。