初治慢性乙型肝炎治疗策略：APASL乙型肝炎指南更新版解读

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   APASL 2015期间，新版APASL乙型肝炎指南（以下简称APASL指南）初稿的推荐意见对外公布，并进入公开评议阶段。同时，WHO正式发布了首个乙型肝炎指南（以下简称WHO指南），并于5月15日在北京发布了指南中文版。《国际肝病》已对两部指南的要点进行了介绍。那么这两部由不同组织发布的乙型肝炎指南有哪些不同，而哪一部指南对临床医生的实践具有更大的指导作用呢？小编带领读者一起分析一下两部指南制定的背景和作用，以及两部指南推荐意见的差异。
　　APASL和WHO组织性质和目标影响乙型肝炎指南的制定
　　APASL与WHO是性质完全不同的组织。前者是由专业肝病领域专家学者组成的学术组织，目标是传播肝脏病学研究与实践的最新进展。后者为国际政府间卫生组织，通过政策、标准指导各国卫生项目的政策制定，宗旨是使全世界人民获得尽可能高水平的健康。因此，APASL着眼于改善肝脏疾病诊疗，WHO着眼于全球的公共卫生问题。
　　基于组织性质不同，由APASL和WHO制定的乙型肝炎指南的目的和受众人群也就不同。APASL指南制定是指导肝病临床医生与科研人员诊疗与研究的标准。WHO指南则是提供国家项目管理者（特别是中低收入国家）制定乙型肝炎政策的参考。
　　因此，APASL指南仅是基于循证证据和专家共识，为提高每一个个体患者疗效而制定；WHO指南的制定则需考虑经济水平较低的国家和地区，平衡个体和群体的利弊，为资源有限地区提供可实施的策略。
　　APASL 和WHO乙型肝炎指南对比分析
　　APASL指南是一部系统、全面的HBV感染相关的预防、诊疗的指导意见；而WHO指南则是在资源有限地区也可实施的简化的统一策略。WHO指南的简化，体现在治疗药物等多个方面，而所有这些简化的方案，恰恰是与APASL指南存在差异的地方。
　　初治慢性乙型肝炎治疗药物推荐差异
　　在治疗药物方面，WHO指南做了最大的简化，仅推荐应用恩替卡韦（ETV）或替诺福韦酯（TDF），其他几种核苷（酸）类似物[阿德福韦酯（ADV）、替比夫定（LdT）、拉米夫定（LAM）]和干扰素均不推荐应用。
　　与WHO简化方案不同，APASL指南仍然推荐5种不同NA（TDF、ETV、ADV、LdT、LAM）和PEG-IFN治疗，这也是基于治疗的有效性证据，以及不同地区可获得的药物不同。
　　5种NA中，TDF、ETV和LdT均属于强效抑制HBV的药物，但是LdT耐药率高于前两个药物，因此WHO未做推荐。事实上，LdT的“路线图”优化治疗策略已经在我国获得了大规模临床研究（EFFORT研究）的验证，可以显著降低耐药率至2.7%。
　　特殊患者的治疗药物推荐差异
　　⑴儿童患者
　　在儿童慢性乙型肝炎患者，WHO指南推荐>12岁患儿用ETV或TDF，2~11岁患儿用ETV。
　　APASL指南根据FDA批准的儿童抗HBV药物提出建议，>1岁选用IFN，≥3岁选用LAM，≥12岁选用ADV和TDF，≥16岁选用ETV。
　　⑵妊娠期母婴阻断
　　关于抗病毒治疗以预防母婴传播方面，WHO指南不建议为预防母婴传播而进行常规抗病毒治疗。WHO解释说，是因为主要的临床试验正在进行，未获得最终的结果。
　　APASL指南推荐，高病毒载量（HBV DNA> 6～7 Log IU/mL）妊娠期妇女从妊娠28～32周开始接受LdT或TDF治疗，直到产后1个月。
　　尽管乙肝疫苗接种已经大幅降低了新生儿的HBV感染率，但是高病毒载量是造成母婴阻断失败的主要原因。LdT和TDF均为妊娠期B级药物，LdT于2007年在中国上市，而TDF在2013年上市。因此，我国已经开展了大量LdT阻断母婴传播HBV的研究工作，并积累了丰富的经验。我国的前瞻性研究已证明，LdT用于妊娠中晚期，母婴阻断率可达100%，且母婴安全性良好。
　　⑶肾功能不全患者
　　慢性肝病患者易发生肾脏损伤，而一些NA应用中存在肾脏损伤风险，最突出的是ADV，研究也发现TDF、ETV和LAM应用中，均会不同程度增加血清肌酐。与这四种NA不同，LdT被证明具有独特的肾脏保护作用。
　　因此，WHO指南建议在所有患者开始抗病毒治疗前，应该检测基线肾功能并评估肾功能损害的基线风险；长期服用TDF和ETV治疗的患者，应该每年监测肾功能。WHO指南中也提到，TDF、ETV和LAM都要慎用于基线有肾脏损伤的患者和肾移植受者。
　　APASL指南则建议，在肾功能不全和肾移植的慢性HBV感染者，LdT或ETV作为一线治疗药物。同时，APASL也指出，每三个月监测TDF和ADV治疗患者的肾功能。
　　停药标准
　　APASL指南和WHO指南在停药指征方面有相近的建议。尽管在描述上有差异，但是两部指南都要求HBV DNA 持续检测不到或HBeAg血清学转换或HBsAg转阴伴或不伴抗-HBs阳性为停药的参考指标。
　　HBeAg血清学转换或HBsAg转阴是公认的安全停药的指征。目前，干扰素较NA更可能实现这一标准，而在NA中，LdT是HBeAg血清学转换率最高的药物，WHO指南对两种药物却均未做出推荐。
　　WHO乙肝指南在中国实施面临挑战
　　5月15日，WHO乙肝指南中文版北京发布会上，贾继东教授就“WHO乙肝指南中国实施的挑战及应对”做了专题报告。
　　贾教授介绍说，我国有慢性乙型肝炎患者9000万例，其中2000～3000万为需要治疗的患者。但是，我国基础医疗设施不足；经过良好训练的医生人数不够；药品价格相对我国人群平均收入仍显偏高，其中TDF最贵（2599.92美元/年），其次为ETV（1669.56美元/年），LdT、ADV和LAM相对较便宜；同时，TDF在全国范围都未进入医保目录，而且多数省份新农合医保未将上述几种抗HBV药物纳入报销目录。这些因素都是WHO乙肝指南在中国实施的障碍。
　　总结
　　总之，APASL和WHO的组织性质不同，因此决定了其指南制定的目标和受众人群不同，由此也就不难理解，为什么两部指南在治疗推荐中存在差异。一方面，WHO指南简化方案不能完全满足临床治疗特殊患者的药物选择需求，也不能完全满足临床对安全停药的需求；另一方面，我国临床慢性乙型肝炎患者病情以及经济承担能力各不相同，患者个体参与治疗选择的意愿也较强烈，而且我国临床医生对于各种在中国已上市的NA治疗积累了丰富的经验。从此意义上，APASL指南对于临床医生，特别是专科医生对患者的治疗指导更有意义。而从全球和整个公共卫生事业而言，WHO乙型肝炎指南将发挥作用，该指南更易于统一基层医疗机构医生的治疗，避免治疗经验和资源不足导致的不规范的治疗。但是，在我国面临药物价格高、医保报销不足或无法全面覆盖、经过良好培训的肝病专科医生数量不足等问题，WHO指南的实施仍面临严峻挑战

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