骆老博客：派+替诺联合治疗的数据

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乙肝贴士44：强强联合的疗效如何？ (2015-01-31 18:19:38)转载▼
标签： 军事       

核苷类药和干扰素的联合治疗非常有吸引力，刚贴出过《三言两语41：干扰素、恩替卡韦和水飞蓟三联能提高疗效吗？》，就在网上看到一项大组病例的国际临床试验，用替诺福韦(替诺) 和派罗欣(派)，可谓顶尖的强强联合，部分结果由美国肝病年会(AASLD)的论文摘要登载在14年10月的《肝病学Hepatology》杂志中。现将效果摘录在下面。
多中心参与研究的慢性乙型肝炎740例，以1：1：1:1的比例随机分为4组，A组替诺+派186例治疗48周；B组替诺+派16周继替诺32周184例；C组替诺单药48周185例；D组派单药48周185例，48周停药时的效果按A组、B组、C组、D组依次如下：
病毒转阴(<15 IU/ml)：    69.2%， 71.2%， 60.5%， 20.8%
E抗原阳性540例中转阴：   31.8%， 36.4%， 18.2%， 13.6%
表面抗原转阴：             5.9%，  0.6%， 0，     1.8%
国外的临床试验都很严谨、客观，结果的可信度极高。但因尚未全文发表，未将‘疗效三终点’综合在一起，尚未报告停药后的随访结果，难以解读，只将初步数据提前与网友们分享。

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表面抗原转阴5.9%，还是很低啊。

我表面抗原22.58IU/ML，真想博一博。

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派罗欣序贯核苷类药物治疗慢性乙型肝炎患者提高HBsAg血清学转

慢性乙型肝炎是一个全球化健康问题，最终可发展成为肝硬化或者肝癌。HBV进入肝细胞，形成肝内共价闭合环状DNA（CCC DNA）难以清除。近年来越来越多的研究表明，HBsAg水平的临床相关性体现在它与肝内共价闭合环装DNA(CCC DNA)相关,后者是HBV的主要复制模板。通过这种关联性，HBsAg被认为是一个针对HBV治疗的免疫应答的标志【3、4】。慢性HBV感染患者血清中HBsAg含量与肝细胞内DNA(cccDNA)高度相关，HBsAg的消失可反映cccDNA的和病毒感染肝细胞的清除程度。【5、6】。闻玉梅院士【7】在接受H国际肝病采访时提出，治疗慢性乙型肝炎应该“两手抓”—一手降低病毒载量，另一手提高T细胞免疫。而HBsAg发生血清学转换说明T细胞功能非常强，达到免疫控制状态，常意味着预后良好。近几年来国内外的肝病科医生都把HBsAg转阴并发生血清学转换作为治疗慢性乙型肝炎的最高目标。众所周知，目前全球抗乙型肝炎病毒的药物只有干扰素和核苷类似物两种。就作用机制来说，这是两类完全不同的药物，核苷类似物主要通过竞争性抑制NBV DNA聚合酶，减少HBV DNA的复制来发挥抗病毒作用，但不能清除细胞内的HBV cccDNA，停药后又启动病毒复制循环；而干扰素既有抑制病毒复制的作用，阻断病毒再感染过程，又可诱导免疫应答，有效清除感染肝细胞，从而获得更高的HbsAg清除率。去年国外有研究表明【8】干扰素可以使cccDNA变得更加“受限”，病毒转为无活性状态，产生的转录物极少，以至于HBsAg消失。因此，我们医院对于慢性乙型肝炎患者采用先使用核苷类药物进行抗病毒治疗的方法，使得HBVDNA的复制很快得到抑制并长期保持，从而尽可能间接耗竭肝细胞内的cccDNA；同时，监测HBsAg水平，选择适当时机序贯使用干扰素进一步将HBsAg清除。我们48周的治疗结果显示：采用这种序贯治疗的方法使得HBsAg发生血清转换能够达到33.3%，远远高于单用干扰素一年（8-15%）【9、10】或单用核苷类药物HBsAg阴转（2-8%）【11、12】。我们得到的结果与宁琴主持的OSST研究结果相近【13】。对于这组病例我们将根据HBsAg浓度变化调整治疗方案。

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       宁琴等的OSST研究为解决这一临床难点进行了积极的探索。研究纳入接受恩替卡韦治疗1~3年的HBeAg阳性患者，所有患者HBV DNA＜103 拷贝/ml且HBsAg＜100 PEIU/ml。患者入组后随机接受继续恩替卡韦治疗48周，或Peg-IFNα-2a治疗48周（Peg-IFNα-2a和恩替卡韦重叠治疗8周）。研究结果中期分析显示，在恩替卡韦经治患者中，换用Peg-IFNα-2a较恩替卡韦继续治疗的疗效更好。在48周治疗期间，Peg-IFNα-2a治疗组HBsAg下降更快，治疗48周两组间具有显著差异， Peg-IFNα-2a治疗48周HBsAg清除率显著高于持续恩替卡韦治疗组（图3）。


在恩替卡韦经治患者中，聚乙二醇干扰素α-2a治疗与持续恩替卡韦治疗的血清学应答比较 AASLD2011 慢乙肝 免疫控制
图3 在恩替卡韦经治患者中，聚乙二醇干扰素α-2a治疗与持续恩替卡韦治疗的血清学应答比较
       此外，该研究还提示，恩替卡韦经治患者的基线HBsAg定量与HBeAg状况可能是Peg-IFNα-2a再治疗效的重要影响因素。研究中Peg-IFNα-2a治疗前HBsAg＜3000 IU/ml且HBeAg阴性者治疗结束的HBsAg清除率较高，达到27%。这也为如何在核苷（酸）类似物经治患者中进行筛选，采用Peg-IFNα-2a治疗实现免疫控制提供了参考。

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宁琴的OSST是这样吗：

HBSAG <100 iu/ml，然后派+恩替 8周，再单独派40周，获得HBSAG清除率达到27%

42年才知道

学术里欧洲的结果明显比美帝的高出几条街啊。
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结论：接受PegIFN + TDF治疗的患者比接受长效干扰素治疗的患者有着更高的HBsAg消失的概率[12.5%对应6.6%]。

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AASLD 2014 ：PEG-IFN治疗NUC经治慢乙肝研究进展

作者：佚名   来源：医脉通    发布时间：2014-12-15    我要评论   我要深度评论

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Tags:   乙肝  PEG-IFN  

近年来，针对核苷（酸）类似物（NUC）经治患者的处理已成为慢乙肝（CHB）领域的热点话题，各权威会议的相关研究报道持续增加。在2014年第65届AASLD年会中，这仍是备受关注的研究热点，多项高质量研究对长效干扰素（PEG-IFN）治疗NUC经治患者的获益、治疗策略等进行了深入探讨。

开拓进取：NUC长期治疗的问题与解决策

自1998年拉米夫定（LAM）上市以来，越来越多的CHB患者接受了NUC治疗，与此同时越来越显著的耐药、依从性欠佳、持续经济负担等问题也逐步显现。因此，NUC的停药问题受到普遍关注。国内外指南尝试给出了NUC治疗的停药标准建议。但临床实践表明，即使按照指南建议的标准停药，NUC停药后患者复发率仍较高。本届AASLD年会中台湾学者报道了相关研究的最新结果：90例CHB患者在经平均156周的NUC治疗达到亚太肝脏研究学会（APASL）指南推荐标准后停药，结果71.1%的患者在平均36.6周的随访中出现病毒学复发。

长期治疗是正在接受NUC治疗患者的唯一选择吗？2012年AASLD年会上首次报道的OSST研究为解决NUC经治患者的长期治疗问题提供了新的治疗策略。OSST研究结果显示，PEG-IFN序贯治疗NUC经治病毒学应答患者可提高乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）血清学转换率与乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）清除率，尤其是对HBeAg清除且HBsAg低水平（IU/ml）者的HBsAg清除率达到25%。OSST研究的结果得到了国内外专家的认同，为临床实践开拓了思路。

本届AASLD会议中，有关PEG-IFN治疗NUC经治患者的研究愈加丰富，多位学者针对相关治疗的不同策略与获益展开了深入探讨。



伯仲难分：NUC经治患者的PEG-IFN序贯和联合治疗方案

目前，应用PEG-IFN治疗NUC经治患者，有序贯或联合两种不同的治疗方案。序贯治疗是在已取得部分应答的患者中转换PEG-IFN治疗，旨在实现停药后的持久应答

OSST研究是首个发表的PEG-IFN序贯治疗研究，本届AASLD会议中有一些新的相关研究报道。胡鹏教授等报道了NEW SWITCH研究的进展，这一研究采用多中心、随机、开放性设计，纳入300例接受NUC[恩替卡韦（ETV）、LAM或阿德福韦酯（ADV）]治疗已获得部分应答（HBV DNA且HBeAg清除）的HBeAg阳性的CHB患者，所有患者入组后随机接受PEG-IFNα-2a48周或96周治疗（图1）。





会议报道的是NEW SWITCH研究48周中期分析的结果：PEG-IFNα-2a治疗48周HBsAg清除率与HBsAg定量低水平率均较高（图2）。日本学者西野（Nishino K）等报道了一项小样本的PEG-IFN序贯治疗研究的结果。该研究纳入11例NUC治疗2年以上、HBeAg阴性且HBV DNA丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常的CHB患者，所有患者接受PEG-IFNα-2a治疗48周。研究结果显示，PEG-IFNα-2a治疗24周后HBsAg显著下降，48周HBsAg清除率为18%，73%的患者实现停药。





与序贯治疗方案不同，联合治疗方案是在NUC治疗的基础上加用PEG-IFN治疗，这一方案旨在探讨不同机制的抗病毒药物能否获得更佳的疗效，让更多患者获得停药机会，从临床实践角度看，这一方案可能避免病毒反弹等问题。

两项高质量的PEG-IFN联合治疗NUC经治患者的研究在会议中得到报道。池（Chi）等报道了PEGON研究的结果，这是一项在欧洲与中国开展的多中心、随机、对照研究，ETV或替诺福韦（TDF）治疗后HBVDNA，随机接受加用PEG-IFN或继续NUC治疗48周（图3）。





研究结果显示，加用PEG-IFN组HBeAg血清学转换率是单药治疗组的3倍，HBsAg明显下降的患者比例更高（图4）。兰佩蒂奥（Lampertico）教授等开展了一项多中心、Ⅱb、开放性临床研究（HERMES研究）。研究中70例NUC治疗后HBV DNAHBsAg>100IU/ml的HBeAg阴性CHB患者接受PEG-IFN联合治疗48周，24周中期结果显示，加用PEG-IFN可显著降低HBsAg水平，27%的患者HBsAg降幅超过50%。





基于目前的研究结果，序贯与联合治疗都能改善NUC经治患者应答，提高HBsAg清除率，实现停药。两种方案孰优孰劣，分别更适合哪类患者还需要更多研究，尤其是头对头比较研究的结果来解答。



争攀高峰：继续探索NUC经治患者的PEG-IFN个体化治疗方法

NUC经治患者的情况较为复杂，PEG-IFN治疗这类患者应更注重个体化。首先，哪些患者接受PEG-IFN治疗更有可能获得应答？目前的研究结果提示，PEG-IFN治疗前的一些基线因素可预测应答，比较一致的结果是NUC经治部分应答者，尤其是血清学应答与HBsAg定量低水平者接受PEG-IFN治疗应答较好。





与OSST研究结果相似，NEW SWTICH研究的分层分析结果显示，NUC经治患者如已获得部分应答且HBsAg定量水平已经下降至较低水平，接受PEG-IFN序贯治疗HBsAg清除率较高，研究中基线HBV DNAHBeAg清除且HBsAg定量IU/ml者序贯PEG-IFNα-2a治疗48周，HBsAg清除率达31.2%（图5）。法国学者开展的Ⅲ期临床研究结果也证实，在PEG-IFN治疗前HBsAg定量低水平、经历过HBeAg血清学转换者HBsAg清除率较高。

虽然基线因素对PEG-IFN治疗NUC经治患者的预测价值已比较明确，但更多个体化治疗的原则与方案，例如治疗期间应答改变对疗效的预测作用、适宜的疗效判断时间与指标标准以及联合治疗的停药原则等均尚待探索。开展更多针对性的临床研究来解决这些问题，将有望帮助更多患者摆脱NUC长期治疗，实现安全停药。

HBVcheck

这个可以考虑！使用国产干扰素就可以了！
这个是一个方向！