I / II期Opdivo（nivolumab）试验表明施贵宝公司的PD-1免疫检查点

StephenW

Friday, May 29, 2015                  Phase I/II Opdivo (nivolumab) Trial Shows Bristol-Myers Squibb’s PD-1 Immune Checkpoint Inhibitor is First to Demonstrate Anti-Tumor Activity In Patients With Hepatocellular Carcinoma

•        Interim results show favorable safety profile of Opdivo,        and durable responses in previously-treated patients
•        Overall survival rate of 62% at 12 months observed at this interim        analysis
•        Hepatocellular carcinoma is the second most frequent cause of        cancer-related death worldwide and remains an area of significant unmet        medical need
•        Patients with hepatocellular carcinoma who have relapsed or have        disease progression, following standard of care, have a median survival        with best supportive care of ~7 to 8 months
  

PRINCETON, N.J.--(BUSINESS WIRE)--Bristol-Myers       Squibb Company (NYSE:BMY)todayannounced results from       an interim analysis of CA209-040, a Phase I/II dose-ranging trial       evaluating the safety and anti-tumor activity of Opdivo (nivolumab)       in previously-treated patients with hepatocellular carcinoma (HCC) or       advanced liver cancer. Initial findings demonstrated that the estimated       survival rate in evaluable patients (n=47) was 62% at 12 months. Results       also show the safety profile of Opdivo is generally consistent       with that previously-reported for Opdivo in other tumor types.       These data will be featured today, May 29, during the 51st Annual       Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO) press       briefing at 1:00 – 2:00 p.m. CDT and presented on Saturday, May 30 from       8:27 a.m. – 8:39 a.m. CDT (Late Breaking Abstract #101).   

“Hepatocellular carcinoma is an aggressive and fatal cancer, comprising       90 percent of all liver cancer in adults worldwide with limited       therapeutic options for patients with advanced stage disease; no       treatment advances have been made for patients who fail to respond or       progress on the current standard of care,” said Anthony B. El-Khoueiry,       MD, lead study author and associate professor of clinical medicine and       phase I program director at the University of Southern California Norris       Comprehensive Cancer Center. “These preliminary data are encouraging and       support the ongoing evaluation of nivolumab in this patient population,       as they show promising preliminary survival data, and durable partial or       complete response in one out of five nivolumab-treated patients, with       many others experiencing stable disease.”   

More than 700,000 people around the world are diagnosed with HCC each       year with a majority of all HCC cases caused by infection with the       hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV), making HBV/HCV the       most common risk factor for liver cancer worldwide. Patients with       advanced HCC receiving the current standard of care have a median       overall survival of less than 1 year. For patients who have relapsed or       have disease progression, median survival with best supportive care is       approximately 7 to 8 months.   

“Bristol-Myers Squibb’s experience in hepatitis and Immuno-Oncology make       us poised as leaders to advance Opdivo into additional studies of       hepatocellular carcinoma,” said Michael Giordano, senior vice president,       Head of Development, Oncology, Bristol-Myers Squibb. “Opdivo has       demonstrated improvements in survival in a number of different tumor       types. We are excited that this trial has shown the potential that this       may extend to advanced liver cancer and hope to confirm these findings       in future trials.”   

About the CA209-040   
CA209-040 is a Phase I/II dose-ranging trial that evaluated the safety       and anti-tumor activity of Opdivo in patients with HCC, the       majority of whom had received prior treatment. The trial included 47 HCC       patients who were enrolled into one of three treatment arms depending on       whether or not they were infected with HCV or HBV. Patients enrolled in       the trial received Opdivo doses ranging from 0.1 – 10 mg/kg       intravenously every 2 weeks for up to 2 years. The primary objective was       safety, tolerability, dose limiting toxicities, and maximum tolerated       dose. Anti-tumor activity was a secondary objective (using RECIST 1.1       criteria), and overall survival was an exploratory objective.   
As of this interim analysis, 62% of patients in the study were still       alive after 12 months. Eight (19%) patients (of 42 evaluable patients)       achieved a complete or partial response, meaning that the size of their       tumors measured at baseline decreased by 30–100% with Opdivo       treatment. In patients with response, duration of response ranged from       more than 1.4 – 12.5 months. Seventeen patients remained on study       treatment and 30 discontinued treatment due to progressive disease       (n=26), complete response (n=2), or adverse events (n=2).   

CA209-040 is the first trial to characterize the safety profile of Opdivo       monotherapy in patients with HCC, including those with HCV and HBV       infections. In the trial, safety and tolerability were       well-characterized, with the frequency and intensity of       treatment-related adverse events (AEs) being consistent across Opdivo       dose levels. The majority of side effects were mild to moderate in       nature with abnormal liver enzymes (19% AST and 15% ALT), rash (17%) and       elevation of amylase (15%) and lipase (17%) being the most common; the       abnormal liver enzymes and elevated amylase and lipase were not       accompanied by any significant clinical symptoms. Grade 3–4       treatment-related AEs were infrequent (19%). There were no       treatment-related deaths reported.   

About Opdivo   
Bristol-Myers Squibb has a broad, global development program to study Opdivo       in multiple tumor types consisting of more than 50 trials – as       monotherapy or in combination with other therapies – in which more than       8,000 patients have been enrolled worldwide.   

Opdivo became the first PD-1 immune checkpoint inhibitor to       receive regulatory approval anywhere in the world on July 4, 2014 when       Ono Pharmaceutical Co. announced that it received manufacturing and       marketing approval in Japan for the treatment of patients with       unresectable melanoma. In the U.S., the U.S. Food and Drug       Administration (FDA) granted its first approval for Opdivo for       the treatment of patients with unresectable or metastatic melanoma and       disease progression following Yervoy (ipilimumab) and, if BRAF       V600 mutation positive, a BRAF inhibitor. On March 4, 2015, Opdivo       received its second FDA approval for the treatment of patients with       metastatic squamous non-small cell lung cancer (NSCLC) with progression       on or after platinum-based chemotherapy.

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StephenW

周五，2015年5月29日
I / II期Opdivo（nivolumab）试验表明施贵宝公司的PD-1免疫检查点抑制剂是第一次证明抗肿瘤活性肝癌患者

    中期业绩报告显示先前治疗的患者Opdivo的良好的安全性，耐用响应
    62％在12个月生存率在这个中期分析观察
    肝细胞癌是世界各地的癌症相关死亡的第二最常见的原因，并保持的显著未满足的医疗需要的区域
    肝癌患者谁有复发或有疾病进展，下面护理标准，有一个中位生存期与最佳支持治疗的〜7〜8个月


新泽西州普林斯顿 - （BUSINESS WIRE） - 施贵宝公司（NYSE：BMY）今天宣布，从CA209-040的中期分析，一个阶段的结果I / II剂量范围试验，评估的安全性和抗肿瘤活性的Opdivo（nivolumab）先前治疗的患者与肝细胞癌（HCC）或肝癌晚期。初步调查结果显示，在评估的患者（n = 47）的估计存活率为62％，在12个月。结果还表明Opdivo的安全性方面是与在其他肿瘤类型的先前报告的Opdivo基本一致。这些数据将在今天精选，5月29日，临床肿瘤学会（ASCO）新闻发布会的美国社会的第51届会议于1:00时 - 下午2:00 CDT并提交上周六，5月30日8:27 - 上午08时39分CDT（晚破摘要＃101）。

“肝癌是一个积极的和致命的癌症，包括90％的成年人在全球拥有有限的治疗选择患者的晚期疾病的所有肝癌;没有治疗已经取得进展的谁不响应或照顾的现行标准进展的患者，“安东尼·埃尔 - Khoueiry，MD，研究的主要作者和临床医学和一期项目主任在大学副教授南加州诺里斯综合癌症中心。 “这些初步的数据是令人鼓舞的，支持nivolumab的持续评估在该患者人群，因为他们表现出希望的初步​​存活数据，并在五分之一的nivolumab治疗的患者持久的部分或完全缓解，与许多人经历病情稳定。”

世界各地的70多万人，每年被诊断为肝癌与大多数与乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的肝癌所有病例，使HBV / HCV肝最常见的危险因素全世界的癌症。晚期肝癌接受护理的现行标准有不足1年的中位总生存期。对于谁有复发或有疾病进展，中位生存期与最佳支持治疗的患者大约是7〜8个月。

“百时美施贵宝公司在肝炎和经验免疫肿瘤让我们蓄势作为领导者提前进入Opdivo肝癌的进一步研究，”佐丹奴迈克尔高级副总裁，发展，肿瘤学，施贵宝公司的负责人说。 “Opdivo已经证明改善生存在许多不同的肿瘤类型。我们很高兴这项试验已表明潜在的，这可能扩展到中晚期肝癌，并希望以确认今后的审判这些发现。“

关于CA209-040
CA209-040是I / II期剂量范围试验，评价Opdivo的安全性和抗肿瘤活性在HCC患者，多数曾收到过现有的治疗。该试验包括谁被纳入三个方案之一的治疗取决于他们是否不被感染HCV或HBV 47肝癌患者。患者参加了试验获得Opdivo剂量范围为0.1 - 10毫克/公斤静脉注射，每2周长达2年。的主要目的是安全性，耐受性，剂量限制性毒性，和最大耐受剂量。抗肿瘤活性的次要目标（使用RECIST 1.1标准），和总生存期是一个探索性的目标。
作为这一中期分析，患者在研究中62％的人仍然存活12个月后。八（19％）患者（42可评估患者）实现了完全或部分缓解，这意味着在基线测量他们的肿瘤的大小减少了30-100％与Opdivo治疗。 12.5个月 - 患者的反应，反应的持续时间超过1.4不等。 17名患者留在研究治疗和30停止治疗，由于进行性疾病（N = 26），完全缓解（2例），或不良事件（N = 2）。

CA209-040是Opdivo单一疗法的安全性的特征在HCC患者，包括那些与HCV和HBV感染的第一个试验。在试验中，安全性和耐受性良好的特点，与治疗相关的不良事件（AE）是跨越Opdivo剂量水平一致的频率和强度。大多数的副作用是轻度异常肝酶（19％AST和15％，ALT），皮疹（17％）和淀粉酶（15％）和脂肪酶（17％）是最常见的标高性质，中度;异常肝酶和升高的淀粉酶和脂肪酶并没有伴随任何显著临床症状。 3-4级治疗相关的AEs是罕见（19％）。目前还没有报道治疗相关的死亡。

关于Opdivo
百时美施贵宝拥有广泛的全球发展计划，研究Opdivo多种肿瘤类型包括50多个试验 - 单药或与其他疗法联合 - 其中超过8000名患者参加了世界各地。

Opdivo成为第一个PD-1免疫检查点抑制剂，在世界任何地方获得监管部门的批准于2014年7月4日当小野制药有限公司宣布，该公司获得生产和销售许可在日本用于治疗不能手术切除的黑色素瘤的治疗。在美国，美国食品和药物管理局（FDA）以下Yervoy（易普利姆玛），如果BRAF V600突变阳性，一个BRAF抑制剂授予其第一批准Opdivo用于治疗不能切除或转移性黑素瘤和疾病进展的治疗。在2015年3月4日，Opdivo接到其第二FDA批准用于治疗转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗进展或以后铂为基础的化疗。

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发贴者HCV提倡在下午4时54分没有评论：

StephenW

这是一个振奋的消息. nivolumab, 在理论上，也可以治疗HBV.

StephenW

Nivolumab shows promise for advanced hepatocellular carcinoma
May 29, 2015

   

CHICAGO — Nivolumab appeared safe and effective for the treatment of patients with advanced hepatocellular carcinoma, according to interim study results presented at the ASCO Annual Meeting.

The responses observed with nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb) — a programmed cell death-1 (PD-1) antibody — also appeared durable, results showed.

“This is a worldwide problem, with 780,000 people diagnosed with liver cancer annually,” Anthony B. El-Khoueiry, MD, associate professor of clinical medicine and phase 1 program director at the University of South California Norris Comprehensive Cancer Center, said during a press conference. “For patients with advanced disease, who are the majority of patients we see, sorafenib (Nexavar; Bayer, Onyx) is the only FDA-approved systemic treatment, with an average survival of less than 11 months. After failure of sorafenib, there is no current standard of care.”

El-Khoueiry and colleagues evaluated data from 47 patients with advanced hepatocellular carcinoma who had a Child-Pugh score of 5 or 6 and an ECOG performance status of 0 or 1. Seventy-five percent of patients had undergone prior systemic therapy, and 68% had received sorafenib.

Researchers divided patients into three cohorts. One included patients with hepatitis C (n = 12), a second included patients with hepatitis B (n = 11), and a third consisted of uninfected patients (n = 24).

“The reason patients were treated in separate cohorts was to ensure that nivolumab was safe in all these groups of patients,” El-Khoueiry said. “The dose was escalated separately in each group.”

Patients received 0.1 mg/kg to 10 mg/kg IV nivolumab in parallel dose-escalation cohorts for up to 2 years.

Safety served as the study’s primary endpoint. Antitumor activity — assessed using modified RECIST criteria — served as the secondary endpoint.

Nivolumab appeared well tolerated in patients with ongoing hepatitis B and C infections, and researchers observed no safety concerns related to flares of hepatitis B infection or worsening viral infection.

Most adverse events were mild, El-Khoueiry said. Sixty-eight percent of patients experienced a drug-related adverse event, and 19% experienced grade 3 or grade 4 events. The most commonly reported adverse events included aspartate aminotransferase increase (19%); rash (17%); elevation of alanine aminotransferase (15%), lipase (17%) and amylase (15%); and pruritus (13%).

The most common grade 3 or grade 4 adverse events included aspartate aminotransferase increase (11%), alanine aminotransferase increase (9%) and lipase increase (9%).

One patient who received the 10-mg/kg dose experienced a dose-limiting toxicity; however, researchers did not define the maximum tolerated dose in any cohort.

Of 42 patients evaluable for response, 21 were uninfected and 21 were viral infected. Eight patients achieved objective tumor shrinkage beyond 30%, which equated to an objective response rate of 19%.

“To put this into context, the response rate with the standard of care currently, sorafenib, is 2% to 3%,” El-Khoueiry said.

Two patients — both uninfected — achieved a complete response, with responses ongoing past 12 months. Six patients, five of whom were viral infected, achieved a partial response.

Of the eight total responders, six had an ongoing response at the time of the analysis, and 50% of responses lasted longer than 12 months.

Forty-eight percent of patients experienced stalled tumor growth, and the longest duration of tumor stabilization has extended beyond 17 months.

Sixty-two percent of patients achieved 12-month OS. The 1-year OS rate among patients who have already received sorafenib typically is only 30%, El-Khoueiry said.

“We are encouraged to see that nivolumab was safe overall, and the response rate as well as preliminary survival data look quite promising,” El-Khoueiry said in a press release. “While we have to verify this early signal in larger studies, this is one of the first signs that immunotherapy with immune checkpoint inhibitors will have a role in the treatment of liver cancer.”

An expansion part of the study is ongoing to confirm these findings, El-Khoueiry said. – by Alexandra Todak

Reference:

El-Khoueiry AB, et al. Abstract LBA101. Presented at: ASCO Annual Meeting. May 29-June 2, 2015; Chicago.

StephenW

Nivolumab显示诺言为晚期肝癌
2015年5月29日

   

芝加哥 - Nivolumab出现安全有效的治疗晚期肝癌的治疗，根据在ASCO年会上提出的中期研究成果。

一个程序性细胞死亡1（PD-1）抗体 - - 与nivolumab（Opdivo，施贵宝）观察到的答复也出现耐用，结果显示。

“这是一个世界性的难题，与78万人，每年确诊为肝癌，”安东尼·埃尔 - Khoueiry医师，临床医学和1期项目主任在南加州诺里斯综合癌症中心的副教授，在一个说新闻发布会。 “对于晚期患者，谁是广大患者，我们看到，索拉非尼（多吉美，拜耳，玛瑙）是唯一获得FDA批准的全身治疗，用不到11个月，平均生存期。索拉非尼失败后，有护理没有现行标准。“

埃尔 - Khoueiry和他的同事从47例晚期肝癌谁了Child-Pugh评分5或6和0或1的患者百分之七十五曾接受全身治疗的ECOG评分和68％的数据进行评估收到了索拉非尼。

研究人员将患者分为3组。其中包括丙型肝炎患者（N = 12），第二包括乙肝患者（N = 11），第三包括未感染患者（n = 24）。

“之​​所以患者在不同的队列处理是确保nivolumab是安全的所有这些群体的患者，”厄尔尼诺 - Khoueiry说。 “剂量是各组中分别升级”。

患者接受0.1毫克/公斤至10毫克/千克IV nivolumab并联剂量递增队列长达2年。

安全担当了研究的主要终点。抗肿瘤活性 - 使用改良RECIST标准评估 - 担任次要终点。

Nivolumab出现很好的耐受性的患者与正在进行乙型和丙型肝炎的感染，以及研究人员观察到相关的乙型肝炎感染或恶化病毒感染耀斑没有安全问题。

大部分不良事件为轻度，埃尔 - Khoueiry说。患者的百分之六十八经历了与毒品有关的不良事件，19％经历了3级或4级事件。最常见的不良反应包括谷草转氨酶升高（19％）;皮疹（17％）;丙氨酸氨基转移酶（15％），脂肪酶（17％）和淀粉酶（15％）的正视图;和瘙痒（13％）。

最常见的3级或4级不良反应包括谷草转氨酶升高（11％），丙氨酸氨基转移酶升高（9％）和脂肪的增加（9％）。

谁收到了10毫克/公斤的剂量一个病人经历了剂量限制性毒性;然而，研究人员并没有限定在任何队列的最大耐受剂量。

42例患者可评价的反应，21人感染，21人感染病毒。八名病人超过30％，这等同于19％的客观缓解率达到客观的肿瘤缩小。

“为了把这个变成背景下，反应速度与护理的标准目前，索拉非尼，是2％〜3％，”厄尔尼诺 - Khoueiry说。

两名病人 - 无论是未感染 - 实现了完全缓解，与正在进行的反应过去12个月。六名病人，五人是病毒感染，取得了部分缓解。

八个总应答器，六有在分析的时间持续的反应，并响应50％的持续时间超过12个月。

患者四十八个％的经历停滞肿瘤生长和肿瘤稳定的最长持续时间延长到17个月。

患者的百分之六十二实现了12个月的OS。其中已经收到索拉非尼的患者谁在1年OS率通常只有30％，埃尔 - Khoueiry说。

“我们感到鼓舞地看到，nivolumab是安全的全局性，响应速度以及初步的生存数据看起来相当有前途的，”厄尔尼诺 - Khoueiry在一份新闻稿中说。 “虽然我们需要验证更多的研究早期信号，这是与免疫抑制剂检查站将免疫治疗在肝癌的治疗作用的第一个标志之一。”

这项研究的一个扩展的一部分正在进行确认这些发现，埃尔 - Khoueiry说。 - 亚历山德拉Todak

参考：

埃尔 - Khoueiry AB，等。摘要LBA101。发表在：ASCO年会上。 5月29日至6月2日，2015;芝加哥。

中国先生ws

这个不是已经上市了吗？

StephenW

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是, FDA批准用于黑色素瘤.

中国先生ws

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那现在的意思是可能对乙肝也有效果 从新做实验？

StephenW

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不是, 现在做肝癌实验. 很多肝癌患者也有乙型肝炎病毒.

hchu

[ASCO2015]重磅研究：Nivolumab治疗晚期HCC安全性和抗肿瘤活性
医脉通 2015-05-30
2015年ASCO年会于5月29日—6月2日在美国芝加哥召开。芝加哥时间5月30日上午8:27-8:39在科学临床研讨会专场上，Anthony B. El-Khoueiry（Southern California Norris大学综合癌症中心I期项目主任，临床医学副教授）发表一项CA209-040研究：晚期肝细胞癌（HCC）患者nivolumab的I/II期安全性和抗肿瘤活性。医脉通整理如下：
一项I/II期研究结果表明，nivolumab治疗晚期肝癌是安全有效的。根据I期研究部分的结果，42名接受评估的患者有8名对抗-PD-1抗体产生应答，肿瘤缩小了30%。更重要的是，响应是持久的，有4例患者超过12个月。12个月时的总存活率是62%。
晚期肝癌患者对新的治疗特别需要。目前只有一种FDA批准的晚期肝癌治疗，多靶点酪氨酸激酶抑制剂，索拉非尼。然而，只有2%的患者对索拉非尼出现客观肿瘤缓解（超过30%的缩小），平均总生存期是10~11个月。
“我们很高兴的发现nivolumab总体上是安全的，缓解率以及初步的生存数据看上去相当有前途，”研究主要作者Anthony B. El-Khoueiry（Southern California Norris大学综合癌症中心I期项目主任，临床医学副教授）说。“但是我们需要在更大型的研究中验证这一早期信号，这是免疫检查点抑制剂免疫治疗在肝癌治疗中发挥作用的信号之一。”
2015年美国约有35660名患者诊断为肝癌，但是这一疾病在非洲和东南亚部分地区更为常见。肝癌是世界范围内癌症死亡的主要原因，每年有超过600000人死亡。
入组研究的患者有75%曾经接受系统性治疗，包括68%的患者接受索拉非尼。Nivolumab静脉注射给药，每两周1次，长达两年。
总缓解率是19%，8例患者出现客观肿瘤缩小超过30%，两例患者表现完全缓解。反应是持久的，50%的患者持续超过12个月，大多数患者继续治疗。此外，在48%的患者中肿瘤稳定（肿瘤生长停滞），最长的病例持续超过17个月。
Nivolumab是安全的，且耐受性良好，即使是在乙型或丙型肝炎感染的患者中。具体而言，没有任何与乙型肝炎感染或恶化病毒感染相关的安全性问题。大部分不良反应是轻度至中度肝酶异常，皮疹，淀粉酶和脂肪酶升高是最常见的；肝酶异常，淀粉酶和脂肪酶升高没有伴随任何显著的临床症状。
El-Khoueiry认为早期试验的研究结果为肝癌患者的一类新药打开了一扇大门。“虽然这些结果是初步的，限制在小部分患者中，但他们仍然很高兴，更多nivolumab和其他免疫治疗方法的研究为晚期肝癌患者提供强有力的证据，”他说。
这项研究接受了施贵宝公司的资助。
ASCO观点：
PD-1免疫治疗在难治性疾病中继续呈现新突破。事实上，这种药物会阻止晚期肝癌进展数个月，甚至一年，对患者来说是个好消息。然而，为了认识这种方法的全部影响，还需要开展更大型的试验。
——ASCO专家Lynn Schuchter, MD, FASCO

摘要简介：
肝细胞癌中PD-L1过表达会有较差预后。Nivolumab（一种完全人类IgG4单克隆抗体PD-1抑制剂）的安全性和初步抗肿瘤效力，在HCC患者中以多递增剂量形式开展I/II期研究进行评估。
方法：病理证实的晚期HCC，Child-Pugh（CP）评分≤B7，进展性病变（PD），对索拉非尼不耐受，或拒绝索拉非尼的患者入组。剂量递增以病因为基础在平行队列中进行：无活动性肝炎病毒感染或病毒感染的HCC患者。患者接受nivolumab 0.1-10mg/kg静脉注射，长达两年。主要终点是安全性。次要终点包括应用mRECIST标准的抗肿瘤活性，药代动力学，和免疫原性。
结果：研究纳入了41例CP评分为5（n=35）或6（n=6），ECOG评分为0（n=26）或1（n=15）的患者，71%的患者肝外转移和/或门静脉侵犯，77%之前使用过索拉非尼。由于PD（n=17），完全缓解（CR；n=2），药物相关不良事件（AEs；n=2）和非药物相关AEs（n=2），18例患者仍在研究中，23例患者停止治疗。
不同级别药物相关AEs发生在29例患者中（71%；17%的为3/4级），出现谷草转氨酶（AST）增加和皮疹（各占17%），丙氨酸氨基转移酶（ALT）和脂肪酶增加（各占12%）的患者≥10%。≥5%的3级和4级AEs是AST增加（12%），ALT增加（10%），和脂肪酶增加（5%）。一例未感染患者发生剂量限制性毒性是10mg/kg；在任一队列中没有定义最大耐受剂量。
39例患者中的缓解评估情况是：2例CR（5%），7例部分缓解（PR；18%）。CR的缓解持续时间是14~17+个月，PR的持续缓解时间是＜1~8+个月，病情稳定（SD）的时间是1.5~17个月。6个月时的总存活率是72%。
结论：根据所有的剂量水平和HCC队列情况，Nivolumab具有可管理的不良反应范围，并能带来持续的缓解，6个月的总存活率良好。最新的安全性，抗肿瘤活性，和生物标志物数据不久会被提交。