HBV核心抑制剂NVR3-778的联合核苷类似物

HBVCURER

StephenW 发表于 2015-5-19 19:46
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"每个都很关键都很重要" 同意，但1,2,3都重要.

"光字面的potential有啥用呀？" - 没有临床证据, 每个都是"潜在"的.

不单是没有临床证据，而是连细胞实验动物实验中也都没有证据，或者直白点说，目前所有的数据都不支持这些所谓的“潜在”作用。而这些潜在作用恰恰是当初最大的卖点。当然，我无法绝对排除，NVR3-778在临床实验中来个大逆转将所有这些细胞上小鼠中所看不到的潜在作用都在人体上得到体现这种可能性。如果真是这样，那么将会是写入教科书的经典范例。

"直接看NVR3-778在人源小鼠上单独治疗的效果即可" - 你怎么区别1和4?

很简单，1单纯只是抑制病毒DNA的复制，而4诱导cccDNA的沉默，那么那么viral RNA会降低，同时HBsAg和HBeAg也都会随之降低。这些指标都不难检测，Novira也一定都会检测。

StephenW

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cccDNA的沉默 所有病毒基因(viral gene)沉默??

HBVCURER

HBVcheck 发表于 2015-5-19 19:55
刚才随便看了看，我也不懂这些，我的理解是，Novira花了很多钱，它肯定关注的是能不能取得超过目前的治疗 ...

Novira手头自然是有cccDNA以及HBsAg的结果的，这个大家都心知肚明。至于你说的“对这些结果它还没有很好的理解”，呵呵，那么大概率是这一种可能，那就是和之前预想的不一致，如果一致谁会不公布？至于怎么个不一致为什么不一致，大家可以发挥想象力了。

StephenW

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Core binds cccDNA and maintains the mini-chromosome in a transcriptionally active state, thus allowing continuous production of new virus. Core Inhibitors that can prevent binding of Core to cccDNA will silence the cccDNA mini-chromosome.

"连细胞实验动物实验中也都没有证据" - 许多其他科学家证明了上述结果, 不是来自Novira.

HBVCURER

StephenW 发表于 2015-5-19 20:10
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cccDNA的沉默 所有病毒基因(viral gene)沉默??

你可以这么理解。通俗点说就是cccDNA在转录水平上处于一种失活的关闭状态，没有病毒RNA的产生，那么自然也就没有蛋白的表达和病毒的复制。

所以目前有一种说法，functional cure = cccDNA silence。

HBVCURER

StephenW 发表于 2015-5-19 19:55
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同时也保留了大部分的基于人肝脏细胞的先天性免疫/抗病毒反应，所以尽管不能用来评 ...

这里所指的人肝脏细胞的先天性免疫/抗病毒反应，是不依赖于免疫细胞的抗病毒机制，主要是细胞因子（干扰素，白细胞介素等等）通路上游的信号分子（TLRs, RIG-I）的激活以及下游的ISGs基因(MxA,PKR等等)的表达。

HBVCURER

StephenW 发表于 2015-5-19 20:15
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Core binds cccDNA and maintains the mini-chromosome in a transcriptionally ac ...

在细胞水平上，确实有实验室发表了相关的结果，这次EASL上就有报道，可惜没有talk只有一张poster，但也得到了业界的特别关注。我贴附件的权限太小，就不把电子版放上来了。这些结果目前还很初步很不完善，存在较大的争议，有些结果和之前的数据相左，有待更多实验室的重复以及在其他模型上的验证。这里说是“证明了上述结果”只怕不妥。

我之前的表述很清楚，Novira完成了一系列设计完善的实验，但并没有获取任何证据表明他们的inhibitor存在这些效果。至于未来会不会有新的inhibitor设计出来可以展现出这些效果，我当然不能排除。毕竟在那张图中，每一种机制在理论上都是说的通的。为啥没效果，所有人都很困惑。

战天斗hbv

感谢两位大神的精彩解读、最近我越来越惭愧了、4天时间突击了1篇paper、1篇专利、单位逼的、有摊派指标、我真是业界之耻、要是研究hbv的科研人员和我一样、那就悲剧了……人在屋檐下、哪有不低头

StephenW

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所有病毒基因(viral gene)沉默= cccDNA silence=functional cure 。
我问"4诱导所有病毒基因(viral gene)沉默"?我理解epigenetic control可以用来开启/关闭单个基因，但所有？

ISG Interferon Stimulated Genes, ISG表达, 如何影响先天性免疫/抗病毒反应?

HBVCURER

StephenW 发表于 2015-5-19 21:07
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所有病毒基因(viral gene)沉默= cccDNA silence=functional cure 。

所有病毒基因(viral gene)沉默= cccDNA silence=functional cure 。
我问"4诱导所有病毒基因(viral gene)沉默"?我理解epigenetic control可以用来开启/关闭单个基因，但所有？

epigenetic control可以用来开启/关闭单个基因，这个主要是指相对human genome这个尺度范围上的理想描述。这种调控也不是指向单个基因，而其实是一类具有共性的基因。很明显现实世界中还没能进化出一套epigenetic control的系统，可以精细的区分基因组上三万多个基因并分别给予独自的调控。cccDNA本身是一个很小的分子，3.2kb也仅仅只是一个普通人类基因的启动子区的长度而已。此外，尽管使用5个不同的启动子表达7个病毒蛋白，但所有的viral基因都共享同一个病毒增强子元件，所以他们的转录也是有共性的。所以，对cccDNA的epigenetic control，对于不同的病毒基因，至少在趋势上，应该是一致的，但强度上会有差别。

ISG Interferon Stimulated Genes, ISG表达, 如何影响先天性免疫/抗病毒反应?

因为很多ISGs本身就是直接的抗病毒分子，比如MxA，PKR，RNaseL APOBC3等等，本身就能直接抑制病毒复制。而另一些ISGs，是通过其他抗病毒基因来间接抑制病毒感染。这些都属于先天性免疫的一部分。