HBV核心抑制剂NVR3-778的联合核苷类似物

HBVCURER

newchinabok 发表于 2015-5-2 18:47
HBVCURER能不能解释一下？

今天才看到你的这个帖子，答复晚了。下次你要是问我问题，麻烦@我一下，否则你点我的名我却看不到，你还以为我躲起来了，呵呵。

其实所谓组合效应，如果你去查一查之前在2.2.15以及其他细胞模型上的实验结果，会发现其实tenofovir+enticavir或者其他nucleoside+nucleotide的组合也有类似的“加强”效果，也就是所谓1+1>1。但是在实际治疗中，除非是多重耐药患者，是不会采用这种联合治疗方案的。

Novira关于人源化小鼠的大会报告当时我还问了一个问题。他们声称，其NVR 3-778+PEG-IFN的组合方案，是业界首次报道的一种优于Entecavir的降低HBV DNA效果的治疗方案。在其PPT中，他们显示了NVR 3-778，Entecavir，PEG-IFN，NVR 3-778+PEG-IFN这几种治疗的效果比较，显示NVR 3-778+PEG-IFN的效果最好，却故意没有和Entecavir+PEG-IFN的比较。很明显这是公司常用的一种惯用的“误导”宣传。因为实际上，Entecavir+PEG-IFN是所有组合中最好的，这点在临床中也得到了大量的验证。对于我的问题，他们并没有正面回答，可以理解。

NVR 3-778无疑是目前走的最快也看起来最有希望的core inhibitor，这点绝不否认。但之前大家对core inhibitor所寄予的厚望，并非只在单纯抑制病毒DNA复制上，而是其他核苷类药物做不到的方面，比如抑制cccDNA形成和修饰，抑制cccDNA的转录活性从而降低HBsAg和HBeAg，以及调节先天免疫激活等等。但很郁闷的是，这些关键效应，也是Novira此前所极力宣传的所谓核心优势，在包括动物实验在内的各种临床前模型中，并没有能直接体现出来。当然，眼下以及走到了临床阶段，相信一切未来会见分晓。可以很直白的说，如果在human trial上也体现不出差异来，无法检测到cccDNA或HBsAg的相关变化，那么NVR 3-778也就不会有什么实质前途了。

hao2014

这个也是个慢性子

StephenW

Extract from an article by Ju-Tao Guo, on the importance of comnination treatment

Jinhong Chang, Fang Guo, Xuesen Zhao, Ju-Tao Guo
5.1. Combination therapy with antivirals targeting multiple distinct steps of HBV replication

The key to the success of antiviral therapies against the infection of hepatitis C virus and human immunodeficiency virus is the combination therapy with antivirals targeting multiple distinct viral and/or host functions. Such a therapeutic approach improves antiviral efficacy and prevents emergence of drug-resistant viruses. However, treatment of chronic hepatitis B with combination therapies of two different nucleoside analogs or a nucleoside analog and pegIFN-α does not demonstrate significantly improved clinical benefits 75. Currently, compounds that inhibit HBV entry into hepatocytes 76, RNase H activity 77 and assembly of nucleocapsids 78, 79, 80 and 81 are under preclinical and clinical development ( Fig. 1 and Table 2). It is anticipated that combination therapies with nucleoside analogs and one or multiple of the novel antivirals should more potently suppress HBV replication and de novo cccDNA synthesis in all HBV infected cells, which could potentially improve the rate of functional cure. In absence of a functional cure, it is also expected that the combination therapies may improve the control of HBV replication in the minority of patients for whom nucleoside analog monotherapy is inadequate to suppress viral titers below the clinical detection limit 91. In addition, the combination therapy may make the antiviral drugs with low genetic barriers to resistance, such as lamivudine, retain effectiveness, which is particularly valuable in developing countries 92.

StephenW

从郭涛文章中提取，对联合治疗的重要性

张金红，郭方，钱学森赵菊郭涛
5.1。联合治疗针对多个不同的步骤HBV复制的抗病毒药物

关键抗丙型肝炎病毒与人类免疫缺陷病毒感染抗病毒治疗的成功是中西医结合治疗与靶向多个不同的病毒和/或主机功能的抗病毒药物。这样的治疗方法改善抗病毒效力，并防止耐药病毒的出现。然而，治疗与两个不同的核苷类似物的组合疗法或核苷类似物和pegIFN-α的治疗慢性乙型肝炎的不演示显著改善的临床益处75.目前，抑制乙肝病毒进入肝细胞76化合物，RNA酶H活性77和组装核衣壳78，79，80和81正在临床前和临床开发（图1和表2）。可以预期，组合疗法与核苷类似物和一种或多种新颖的抗病毒药物应更有力地抑制在所有的HBV感染的细胞，这有可能改善功能治愈率HBV复制和从头cccDNA的合成。在不存在功能性治愈，还预期该组合疗法可以改善HBV复制的患者的少数为谁核苷类似物单一疗法不足以抑制低于临床检测限91.病毒滴度另外的控制下，组合疗法可能使抗病毒药物具有低耐药基因屏障，如拉米夫定，保留有效性，这是在发展中国家92特别有价值

HBVCURER

对于联合治疗，想象和猜测没有多大意义，得靠临床数据说话。

对于ETV+IFN，数据是现成的，类似的最新临床数据还有很多，就不多重复了。郭教授文中所引用的相关数据，大致是比较老旧的，受到先前实验设计和样本量的限制，眼下已经没有太多的参考价值了，认识总是在不断进步的。


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25348661

Hepatology. 2015 May;61(5):1512-22. doi: 10.1002/hep.27586. Epub 2015 Feb 27.
Adding pegylated interferon to entecavir for hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B: A multicenter randomized trial (ARES study).
Brouwer WP1, Xie Q, Sonneveld MJ, Zhang N, Zhang Q, Tabak F, Streinu-Cercel A, Wang JY, Idilman R, Reesink HW, Diculescu M, Simon K, Voiculescu M, Akdogan M, Mazur W, Reijnders JG, Verhey E, Hansen BE, Janssen HL; ARES Study Group.

Abstract
Entecavir (ETV) is a potent inhibitor of hepatitis B viral replication, but long-term therapy may be required. We investigated whether adding on pegylated interferon (Peg-IFN) to ETV therapy enhances serological response rates. In this global investigator-initiated, open-label, multicenter, randomized trial, hepatitis B e antigen (HBeAg)-positive chronic hepatitis B (CHB) patients with compensated liver disease started on ETV monotherapy (0.5 mg/day) and were randomized in a 1:1 ratio to either Peg-IFN add-on therapy (180 µg/week) from week 24 to 48 (n = 85) or to continue ETV monotherapy (n = 90). Response was defined as HBeAg loss with HBV DNA <200 IU/mL at week 48. Responders discontinued ETV at week 72. All patients were followed until week 96. Response was achieved in 16 of 85 (19%) patients allocated to the add-on arm versus 9 of 90 (10%) in the monotherapy arm (P = 0.095). Adjusted for HBV DNA levels before randomized therapy, Peg-IFN add-on was significantly associated with response (odds ratio: 4.8; 95% confidence interval: 1.6-14.0; P = 0.004). Eleven (13%) of the add-on-treated patients achieved disease remission after ETV cessation versus 2 of 90 (2%) of those treated with monotherapy (P = 0.007), which was 79% (11 of 14) versus 25% (2 of 8) of those who discontinued ETV (P = 0.014). At week 96, 22 (26%) patients assigned add-on versus 12 (13%) assigned monotherapy achieved HBeAg seroconversion (P = 0.036). Peg-IFN add-on led to significantly more decline in hepatitis B surface antigen, HBeAg, and HBV DNA (all P < 0.001). Combination therapy was well tolerated.
CONCLUSION: Although the primary endpoint was not reached, 24 weeks of Peg-IFN add-on therapy led to a higher proportion of HBeAg response, compared to ETV monotherapy. Add-on therapy resulted in more viral decline and appeared to prevent relapse after stopping ETV. Hence, Peg-IFN add-on therapy may facilitate the discontinuation of nucleos(t)ide analogs. (Hepatology 2015;61:1512-1522).

而对于其他联合治疗方案，我之前也提到过，多靶点会有其优势，尤其是联合抑制病毒复制+抑制HBsAg+增强天然及特异性免疫反应或直接杀伤被感染细胞的策略，会有较大成功的希望。但这一切都得经受最基本的动物实验乃至临床实验的检验而非想当然。若是仅仅按照理论和猜想来，HBV早就被攻克了，又怎么会遭遇一次又一次的失败呢？这个道理很简单，但并不是所有人都能很容易的接受，人性使然吧。

HBVCURER

回头再来说说core inhibitor未来可能采用的联合治疗方案。实际上，连Novira自己都没有报道其在人源化小鼠模型中NVR 3-778+ETV的方案，仅仅只是报告了在2.2.15细胞水平的简单验证，想过这是为什么了吗？如果仔细看2.2.15细胞实验结果，会发现这种和核苷药物联合的协同效果非常非常有限，和两者间所使用的剂量配比也有直接的关系，在临床中的实际意义很小。在人源化小鼠的结果中，我们也没有看到除了DNA指标之外NVR 3-778显示出之前所宣称的各种优势效应，比如降低cccDNA或者HBsAg水平，激活先天免疫抗病毒反应等等，而这些其实才是各大公司所最为关注的所在。

yelanglms

HBVCURER 发表于 2015-5-19 14:37
回头再来说说core inhibitor未来可能采用的联合治疗方案。实际上，连Novira自己都没有报道其在人源化小鼠模 ...

请在七种武器里面说一说，现在有哪些有希望的方法。
让大家感觉有点希望。

HBVCURER

yelanglms 发表于 2015-5-19 15:13
请在七种武器里面说一说，现在有哪些有希望的方法。
让大家感觉有点希望。
...

单打独斗全都没戏，联合治疗前景广阔。联合谁，怎么联合，目前是临床研究的热点；我没有现成的答案给你，只能猜测。

StephenW

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连Novira自己都没有报道其在人源化小鼠模型中NVR 3-778+ETV的方案，仅仅只是报告了在2.2.15细胞水平的简单验证，想过这是为什么了吗？如果仔细看2.2.15细胞实验结果，会发现这种和核苷药物联合的协同效果非常非常有限，和两者间所使用的剂量配比也有直接的关系，在临床中的实际意义很小

在细胞培养，不是活小鼠模型
1.效果如何, 可以看http://hbvhbv.info/forum/thread-1389018-1-1.html
2.技术上，为什核苷药物联合使用 - 在动物或细胞模型, 如果细胞不能自然HBV感染, 联合核苷药物反映真实情况(低HBVDNA，没有再感染)

联合核苷药物和联合干扰素不同性质, 很难比较.

luckable

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请问stephenw大哥，丙肝的特效药是联合治疗，还是单打独斗啊？