终极HBV Cure之七种武器

newchinabok

每一种靶点的药都有局限性，cccdna药如此，arc520也有，联合用药是方向，没有免疫药物的组合是有缺陷的

zgct

谢谢楼主，但治疗性疫苗这武器？，这也是患者长生剑武器，”长生盾“，已在三期的拟明年上市古巴治疗疫苗ABX203没讲到，极多人请信息

guilin2013

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您好，有空分析下古巴ABX203的咯，因为这是离我们最近的药（孟加拉和古巴16年将上市），到时去孟加啦简单啊，所以这是离我们最近的药，但就不知到效果会怎样呢，是否有部份远期可根治呢，根据在古巴和孟加拉的试验，这个用完24星期后，远期效果是很好的，例如96周还有更远，是否意未着HBsag会续断消除，还有加大剂量是否意未着有可能消除抗原呢，分析分析咯

HBVCURER

guilin2013 发表于 2015-10-20 09:30
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您好，有空分析下古巴ABX203的咯，因为这是离我们最近的药（孟加拉和古巴16年将上市 ...

治疗性疫苗ABX203会在离别钩中作为免疫治疗的一种策略来讨论。

ABX203虽然临床进展很快，但目前公开发表的系统数据所见不多，也可能是我疏漏了。如果有谁手头有ABX203相关文献或者学术报告的ppt幻灯，麻烦请发我一份，非常感谢！

guilin2013

一种新的治疗慢性乙型肝炎的药物目前正在临床试验，在亚太地区可以彻底改变这种疾病的治疗方式。艾莉伯爵为了了解当中的情况会见了哈特穆特埃利希教授（该公司开发的治疗CEO）。

一种新的治疗性疫苗，自1月份以来，一直重点在进行具有里程碑意义的IIb / III期临床试验，可以彻底改变慢性乙型肝炎（CHB）的治疗方式。这种病毒目前全球范围内的感染了3.5亿人，并导致每年一百万人死亡。这种药不仅已被证明副作用比当前免疫治疗方法显著更少，并且更易于进行治疗;研究人员希望证明通过本研究，它可以比其它可用的药物更长时间地控制病毒水平。（病毒在患者的血液中的量）。

这种药物是由法国的临床阶段的生物技术公司ABIVAX研制的，自从2013年在古巴哈瓦那的遗传工程和生物技术中心（CIGB）得到许可后命名为ABX203。它是一个治疗性疫苗，其目的在于在乙肝患者体内产生免疫应答，就像那些出现自身免疫应答的严重乙肝病患者一样。

乙肝病毒感染可导致几种不同肝脏疾病，包括亚临床症状不明显的感染，急性肝炎，之后持续感染和慢性乙型肝炎。导致从慢性乙肝每年一百万人死亡主要发生之后演变的两个潜在致命疾病，肝硬化和肝癌。

ABX203已经在古巴遗传工程和生物技术机构（CIGB）和孟加拉国的试验中显现出成功的希望，有望在许多方面比目前市场上的免疫疗法的，聚乙二醇化干扰素显著更好。

“聚乙二醇化干扰素是一直沿用到现在的标准免疫疗法，但它有一些较大缺点。”ABIVAX首席执行官（也是医师）哈特穆特教授埃尔利希解释说。 “首先，你需要治疗的患者每周注射持续一年；其次它有许多副作用；最后，一旦你停止治疗，病毒反弹非常迅速。”

这些缺点ABX203已全部克服，根据哈特穆特埃利希所说的话判断。 “不仅治疗只需要给药满24周即可（是标准干扰素治疗的一半的长度），它还可以通过鼻内给药和注射的两种方式来治疗，而干扰素只能通过注射治疗。此外，CIGB一个在孟加拉国对160例患者的研究中，该疫苗被证明比聚乙二醇化干扰素有更低的副作用和更长时间的病毒抑制作用，这个是在治疗结束停止用药后再延长至少三倍用药周期（72周）后的观察结果。

埃利希和他的团队目前的试验希望能证明什么目的的研究呢？

它在两个重要方面不同于以前的试验，ABIVAX首席执行官解释道。 “首先，当前的药物试验将测试已治疗的患者，这意味着，在这种情况下，患者已服用核苷酸或核苷类似药物（NUCs）至少两年。先前的试验只招收了从未治疗过的患者”他说到。注：NUCs是慢性乙型肝炎患者的其它标准治疗方法，可以非常有效地减少病毒量，虽然当用药停止时，该病毒易于在几天或几周内反弹。“其次，ABX203不会和干扰素做测试对比，我们已经证实了ABX203临床上是有区别于干扰素并比干扰素治疗拥有优势。我们并不需要重复此，”埃利希说。相反，在目前的试验中，234例招募的患者中，研究人员打算一半人在服用NUCS的基础上使用ABX203治疗24周，而另一半对照组，将只使用NUCs治疗。

“半年后，我们将停止所有的治疗，并观察该病毒是如何迅速回到这两个组的患者中。”埃利希说。“我们知道在NUCs组中问题的关键是多少天或最多有几周，而在另一组，他们同时使用了NUCs和ABX203治疗，我们相信我们将不仅至少能够达到我们最初在古巴完成的160例患者的研究数据，而且更能够出现一个更加持久的对病毒的抑制作用。”

然后，患者经过半年的无任何治疗期间，研究人员预报了他们病毒量保持在低水平，他们计划也给另一半的患者使用加强剂量的ABX203。 “这可能消除这些病人体内的病毒，”埃利希说。

上述计划的下一步到目前为止，招募来做试验的人，预计在八个亚太地区的50个不同医疗机构中进行，目前进展顺利，根据埃利希说，这主要是因为我们在进行谨慎而切合实际的计划。“我们正在与亚太地区数一数二的公司合作研究，我们一直很积极地到更多的地方去招募人员，”他解释说。 “因为乙肝是一个很常见的疾病，我们相信我们将能够在今年第三季度末招募完所有的234人，到目前为止，我们的工作基本上步入正轨。”

然后，如果试验成功，应在2016年后期得到确认。ABIVAX公司指望会在某些亚洲国家首先得到上市批准，并随后到欧洲上市。 “我们将启动一个在欧洲的确认研究，目的为了在欧洲得到上市许可。但是，因涉及到欧洲的研究设计，我们要看看药物在当前的试验的效果有多大”埃利希说。

最后，他希望ABX203将不只是另一种打击乙肝的武器，而是这种病的“一种新的治疗模式”。 “我们相信，伴随着我们已经看见的有效延长病毒量抑制时间的效果，我们将能够使患者保持停止服药后更长一段时间病毒不反弹，”他解释说，并补充说，如果将来还要测试加强剂治疗的研究，我们甚至可以看到显著数量的人群消除病毒。 “接着这病将可能会被功能性治愈，这可能会改变人们看待治疗慢性乙型肝炎的方法。

“我们希望这将出现类似于现阶段的慢性丙型肝炎治疗的情况--新的有效治疗方法的引入已经改变患者和医生看待这个病的方式，我们希望我们的治疗性疫苗也在朝相同方向发展。”

guilin2013

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http://hbvhbv.info/forum/thread-1391904-1-1.html

兄弟，你可以看看这个哈，这个是他们在孟加啦和古吧已完成的三期数据，所以他们应该根据这个数据在孟加拉和古巴于2016年上市；现在进行的模式（亚洲7个国家（包括香港和台湾，就是没大陆），50个试验机构）是想在孟加拉和古巴的基础上有更进一步的疗效，并且现在进行的试验设计到最后可能加大剂量，就好期待它能否有转阴抗原的功效，那怕能提高到30、40%的抗原转阴也可以改变人们看待这种病的模式了啊，那HBV看起来也不可怕了，至少可以心理上认为可以完全治愈的了，望分析分析哈

StephenW

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而最根本的原因，就是ARC提出整合后的HBV DNA是HBsAg的重要来源这一理论，直接挑战了现今所有以靶向cccDNA为核心的HBV治疗新策略（包括前面所述1/2/3还有等等）。说白了，靶向cccDNA的根本目的是为了降低最终清除HBsAg从而实现表面抗原的血清学转换达到治愈的目的

我的想法略有不同:
1. 整合后的HBV DNA, 不能复制新的病毒粒子, 一些能产生乙肝表面抗原;
2. HBsAg本身只是一个蛋白，因此不能直接引起疾病，没有传染性.
3. 但血清HBsAg能抑制免疫功能, 包括抑制乙肝表面抗体，以控制再感染.

ARC提出整合后的HBV DNA是HBsAg的重要来源这一理论有3个问题:
1. 如果属实，我们应该看到较高肝癌率;
2. 在人体没有任何证据;
3. 如果没有cccDNA，即没有HBVDNA，没有新的病毒粒子, 这应该是一个治愈!但是你可以不知道，因为你的血清HBsAg仍将是阳!

newchinabok

hbv基因整合机制对人体影响，对病毒复制影响相当复杂，没有博士水平，还真谈不清楚

HBVCURER

StephenW 发表于 2015-10-20 13:49
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而最根本的原因，就是ARC提出整合后的HBV DNA是HBsAg的重要来源这一理论，直接挑战 ...

关于整合的问题，现在看来其实远比想象的要复杂。

关于你的三点想法，我基本同意；对于2，目前已经知道某些HBsAg的突变有致癌性，而整合后的HBs基因出现突变的概率也很大。

再分析一下你提出的三个问题：

1. 其实看你从什么角度着眼。为什么经过治疗的HBV患者即使DNA阴性，肝癌的发生率也显著高于正常人群（虽然远低于不经治疗/DNA载量高的患者）？为什么HBeAg-的患者肝癌发生率甚至高于HBeAg+患者？我相信部分是因为DNA整合所带来的影响。另一方面，HCC患者体内肿瘤组织中富集的整合片段，大多数以HBx区域为主，因为HBx尤其是其突变体所带有较强致癌特性，而非HBsAg区域，恰恰有很多HCC患者，HBsAg是阴性或弱阳性的，肿瘤组织中不表达HBsAg。这是因为在慢性乙肝患者和HCC患者体内，整合的HBsAg和HBx，经历着不同的宿主选择压力，所以比例上会有很大差异。当然，这些是我根据现有数据的推测，需要进一步验证。

2. 这不算是个问题。英语中有句谚语：The absence of evidence is not the evidence of absence. 之前医学界确实忽略了这个问题，但由于目前体现出来的重要性，很多人包括我已经开始着手证实或者证伪这一假说了。ARC也承诺会在AASLD上披露更多的数据和细节。是真是假，拭目以待。

3. 没有cccDNA，但有整合HBV DNA，有HBsAg，算不算治愈。我相信这个问题目前还没有共识。主要原因在于，你永远无法确认，体内的cccDNA是否已经被彻底清除了，还是只是检测不到而已。另一方面，我相信绝大部分患者想要的治愈并不是这种血清HBsAg仍将是阳性的治愈，原因自然不需要我多说。更为重要的是，在未来的特效药的组分中，免疫治疗药物一定会起到关键性的作用，最后一击。只有充分激活保护性免疫反应，才能真正达到清除感染细胞形成持久的免疫保护不反弹的效果。也就是说，想要通过相对短期的治疗彻底消除cccDNA，前提之一是激活免疫系统，而激活免疫系统，前提之一是有效降低HBsAg（究竟需要降低到什么程度，目前不清楚）；而现在的问题是，有效降低HBsAg，整合DNA可能是绕不过去的拦路虎，光靶向cccDNA是不够的。

HBVCURER

guilin2013 发表于 2015-10-20 10:58
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http://hbvhbv.info/forum/thread-1391904-1-1.html

谢谢提供的信息。这个报告里包含的信息量较少，很难全面评价。

目前研发中的治疗性疫苗面临的问题基本上是一致的，就是如何能在免疫耐受大环境下的患者体内激活免疫反应。不少公司都在尝试不同的途径，包括国内的几位乙肝专家都做出了不少有益的探索。理性的说，指望单纯的治疗性疫苗作为特效药，很可能是不现实的，但配合其他的治疗手段，达到较好的疗效是可以期待的。