终极HBV Cure之七种武器

Zongguoyiren

想到4月份还有那么多新药,唉

肝肠欲断

回复 重韧 的帖子

是哦

肝肠欲断

真的失望

阳光醉人

我得把这贴顶上去！

qixianwhz

哎。。。希望。。。失望

gdxsy

Birinapant+entecavir: Excitingly, when birinapant(霸王枪) was administered in combination with current antiviral drug entecavir(恩替卡韦), the infection was cleared twice as fast compared with birinapant alone. We are hopeful these promising results will be as successful in human clinical trials, which are currently underway in Melbourne, Perth and Adelaide,” said Pellegrini.  
测量骨密度（骨质疏松）/监测血磷（肾功能）
注意维他命D的摄取/晒太阳/补钙和骨质问题。

HBVCURER

长生剑：NUC（TDF/TAF/ETV）
孔雀翎：siRNA（ARC/TKM/ALN）
碧玉刀：HBsAg inhibitor（REPLICor）
多情环：Capsid inhibitor
离别钩：Immunomodulator
霸王枪：Birinapant/CAR-T
拳头：cccDNA inhibitor


“很少有人知道，拳头也是一种武器，而且是无可替代的武器 ；出击的拳头没有大小，只有力道的深浅。” 我们就从古龙大侠笔下的这最后一种武器开始吧。遥想乔峰当年一套太祖长拳，天下英雄竟无人可挡，正所谓返朴归真，化腐朽为神奇！

事实上，从广义上讲，几乎所有的抗HBV药物都可以算作cccDNA inhibitor中的一种。随着病毒的复制，新病毒被释放，新的肝细胞被感染（或者新的核衣壳rcDNA的再循环），新的cccDNA就此生成，从而生生不息。而如果可以抑制病毒life cycle中的任何一步（比如NUC抑制DNA复制， capsid inhibitor抑制衣壳组装，entry inhibitor抑制病毒入侵），理论上都能够直接或者间接的抑制cccDNA的扩增。因此cccDNA inhibitor尽管是近一个时期的重要热点，但绝非一个新的概念。


这里要介绍的，则是“狭义”上的cccDNA inhibitor，建立于近些年对HBV生命周期更深入的认识以及新的分子医学技术的革命之上。根据其作用机制和途径，大致分为三类：
1. cccDNA形成抑制剂（cccDNA formation inhibitor）
2. cccDNA“清除剂”（cccDNA eradicator）
3. cccDNA“沉默剂”（cccDNA silencer)


我们先说第二种。毫无疑问，这是HBV药物研发人员心中的“圣杯”：清除了cccDNA，就清除了HBV慢性感染的根源，也就清除了HBV患者体内挥之不去的种种阴霾，真正的cure，绝对的大杀器。遗憾的是，眼下距离这一理想，还很遥远。尽管学界权威Protzer教授的研究小组发现了干扰素和LTBR激动剂在细胞模型上可以通过激活APOBEC3A/B基因表达诱导cccDNA的降解，可以说是近年来这一领域内的突破性研究成果，但目前为止，没有任何体内实验（动物模型或患者样本）可以验证这一通路的实际有效性。毕竟，干扰素治疗在临床上清除cccDNA的效果非常有限；而APOBEC3B则被发现是多种癌症中诱导基因组突变的“蒙面杀手”，给LTBR激动剂的安全性蒙上了厚厚的一层的阴影。CRISPR/Cas9技术则是最近2年分子生物学领域最大的热点，诺贝尔奖也早已是囊中之物只是时间问题了。应用基因编辑技术靶向并清除cccDNA从理论上讲应该说是顺理成章水到渠成的事。然而，作为一种经典意义上的基因治疗策略，其潜在安全性问题（脱靶效应，对人基因组稳定性的潜在破坏等等），并不是未来5-10年内所能够解决的；同时，如何简单有效的将CRISPR/Cas9系统定向导入到所有被感染的肝细胞中，也是一个不小的挑战。可以说，现阶段这些新技术对HBV治疗的理论探索意义，远大于其实际应用价值。


现在再说说第一种和第三种cccDNA抑制剂。在没有办法实现彻底清除cccDNA的情况下，研究人员退而求其次，希望能够通过抑制rcDNA向cccDNA的转变（形成抑制剂），或者在不降解cccDNA的情况下抑制cccDNA的转录活性（沉默剂），达到逐步消除HBV感染的目的。这两种方式的优点和缺点都很明显。优点就不详细说了，无外乎可以降低HBsAg，并有效抑制cccDNA的复制和增殖。对于形成抑制剂，由于rcDNA向cccDNA的转变是由宿主细胞（而非病毒）的DNA修复系统完成，因此对这一转变的抑制实际是抑制宿主细胞的某条DNA修复通路，自然就存在相当程度的潜在安全性问题。另一方面，由于形成抑制剂着眼于新cccDNA的形成，和NUC/capsid inhibitor一样，对已有的cccDNA则没有任何作用。根据已有的报道，研发人员的基本设想是联合NUC用药，进一步降低cccDNA再循环，从而在长期的抗病毒联合治疗过程中，以时间换空间，尽可能加速cccDNA的消亡。应该说，这是一种锦上添花而非雪中送炭的策略，而通过现有的计算模型也可以预测出，通过这种方式来完成cccDNA逐步清除，将需要5-10年甚至更长的时间，从这个意义上讲，实际意义有限。对于cccDNA“沉默剂”，目前主要是通过表观遗传学的方式来操纵cccDNA的修饰从而达到关闭其活性的目的。这一块目前还处于理论探索阶段，学术界对许多基本细节尚未了解清楚。但可以预见的是，由于cccDNA的表观遗传学沉默是可逆的过程，因此停药后的反弹以及潜在的耐药突变/逃逸，都将是大概率可能出现的情况。


相信看到这里大家一定很头晕了吧。但我一向喜欢把最重要的放在最后说。 箭头公司近期发布的一系列数据，在业界引发了极大的震动。而最根本的原因，就是ARC提出整合后的HBV DNA是HBsAg的重要来源这一理论，直接挑战了现今所有以靶向cccDNA为核心的HBV治疗新策略（包括前面所述1/2/3还有等等）。说白了，靶向cccDNA的根本目的是为了降低最终清除HBsAg从而实现表面抗原的血清学转换达到治愈的目的。突然这一天，你的竞争对手告诉你：亲，别忙活了，就算你niubility大爆棚彻底搞定cccDNA，你也没法进一步降低HBsAg，因为整合DNA表达HBsAg是不受cccDNA控制的哦，而且量很大哦亲。这个时候，是不是杀他的心都有了？这是一场没有硝烟却可能你死我活的战争。所以，下个月AASLD Meeting上，必然会有好戏看的。敬请期待

zgct

救世主来了

zgct

希望中

zgct

谢谢楼主，但治疗性疫苗，这也是患者长生剑武器，长生盾，已在三期的古巴治疗疫苗ABX203没讲到，极多人请信息