十年强效抗病毒开启治疗新历程（转帖）

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十年强效抗病毒开启治疗新历程
2014-05-27 14:45 来源：丁香园
（2014 年 5 月 17 日，北京）今年是我国首部《慢性乙型肝炎防治指南》出台的第十年，也是国内首个强效低耐药药物恩替卡韦片进入中国的第十个年头。据悉，至今，国内已有近 460 万乙肝患者在接受抗病毒治疗，其中有超过 100 万的慢性乙肝患者在接受强效低耐药药物的治疗。
北京大学医学部教授，中国工程院院士庄辉教授认为，过去十年是乙肝抗病毒治疗在中国高速发展的十年，不但乙肝抗病毒治疗是关键的理念得到确立，而且对规范抗病毒治疗的认知越来越完善，因此越来越多的慢性乙肝患者从强效低耐药药物中获益。
据中华医学会感染病学分会名誉主任委员，复旦大学附属华山医院感染科翁心华教授介绍，中国乙肝的口服抗病毒治疗可以追溯到 15 年前。中国第一个乙肝口服抗病毒治疗药物拉米夫定正式应用于乙肝治疗，拉开了中国乙肝口服抗病毒治疗发展的序幕。
然而，拉米夫定所导致的病毒耐药问题给临床医生和患者造成了极大的困扰，甚至动摇了对抗病毒治疗基石地位的信心。翁心华教授指出，乙肝抗病毒治疗的第一个五年经历了“从天堂到地狱”过山车一样的五年。
十年前，由百时美施贵宝研发并在中国推出的恩替卡韦片是国内首个应用于乙肝治疗的“强效低耐药”抗病毒治疗药物。
临床研究数据显示，初治患者接受恩替卡韦片治疗 6 年后，累计耐药发生率仅 1.2%，翁心华教授认为，强效低耐药抗病毒治疗药物的到来是乙肝抗病毒治疗在中国的一个里程碑，因为它的到来使长期抗病毒治疗成为可能，这大大坚定了医务工作者对长期抗病毒治疗的信心，推动了乙肝抗病毒治疗在中国第二个蓬勃发展的阶段。
首部《慢性乙型肝炎防治指南》提出乙肝治疗的总体目标是“有效抑制病毒复制，延缓疾病进展，减轻肝细胞炎症及肝纤维化，预防和阻止肝硬化、肝癌发生，从而使患者延长生存时间，提高生活质量”，并首次明确和凸显了“抗病毒治疗”在慢性乙肝治疗中的基石地位。
在过去十年，恩替卡韦片长期治疗的研究结果更是让医学界看到了战胜肝硬化和肝癌的曙光。研究显示，恩替卡韦片治疗 3 至 7 年后，96% 的患者肝脏炎症明显减轻，88% 的患者肝纤维化明显减退 [1]，所有治疗前存在晚期肝纤维化 / 肝硬化的患者的肝纤维化都有所改善 [2]，并且所有这些患者在长期随访中都达到了乙肝病毒载量的不可检测水平（<300 拷贝 / 毫升）。
翁心华教授指出，乙肝治疗的未来十年不但要继续加强医生对规范抗病毒治疗的认知，更要加强乙肝患者对于预防肝硬化和肝癌的教育，避免大量患者在出现并发症后再接受治疗的现象发生。

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HBV 相关肝硬化的抗病毒治疗《乙型肝炎相关肝硬化诊断、评估和抗病毒治疗的综合管理》

(二) 治疗指征
肝硬化患者因具有进展至终末期肝病或 Hcc 的风险，建议早期即开始抗病毒治疗，尤其是失代偿期肝硬化。
1．代偿期肝硬化：决定是否开始治疗的唯一因素是 HBVDNA 水平，与 ALT 水平无关，中国 "cHB 防治指南 (2010 年版）"（下文简称为 "中国指南") 对 HBAg 状况进行了区分，HBeAg 阳性者和阴性者的治疗指征分别为 HBVDNA≥l×104 拷贝 /mL 和≥1×103 拷贝 /mL，事实上对 HBeAg 阴性者降低了抗病毒治疗的阈值。2012 年欧洲肝病年会 (EASL) 指南建议只要 HBVDNA 可测．即使 ALT 止常，也需考虑治疗。从指南的发展来看，提倡尽早、积极的抗病毒治疗。
2．失代偿期肝硬化：失代偿期肝硬化患者只要 HBVDNA 可检出，应尽早开始抗病毒治疗。中国指南提出，对此类患者的抗病毒治疗建议在知情同意的基础上。HBVDNA 检洲不出时，建议用国际公认的高灵敏方法复查以确认是否存在 HBV 复制。失代偿期患者当肝脏功能严重受损时才开始抗病毒治疗，可能已无法显著降低死亡风险，应考虑肝移植。
(二) 抗病毒治疗药物及选择
目前的抗病毒物包括 IFNa 和核苷 (酸) 类似物 2 类，HBV 相关肝硬化患者抗病毒治疗药物的选择，应综合考虑可能的获益、安全性风险、耐药风险和经济状况等。
1．IFNα：早年研究提示，IFNa 治疗可改善代偿期肝硬化患者的组织学，肝功能失代偿的发生率
2011 年意大利指南建议肝硬化患者慎用 PEG-IFN，应仅限用于代偿良好、既往无任何失代偿史、无门静脉高压、无禁忌证、HBvDNA<2×l06Iu/mL、ALT 升高的年轻肝硬化患者，且在治疗过程中需对应答情况及安全性进行仔细监测。也有学者认为，对代偿期患者采用 IFN 治疗应十分慎重，如有必要，宜从小剂量开始，并根据患者情况逐渐增加到预定治疗剂量。但这在临床实践中仍会面临不少难题，如起始的小剂量应该为多少? 小剂量是否会获得预期的获益?
因此．考虑到 IFNα的不良反应、耐受性及可能引发的肝功能失代偿等问题。对代偿期肝硬化患者应非常慎重。必须全面评估可能的风险 / 获益。才能做出治疗决策。IFNα禁用于失代偿期肝硬化患者。
2．核苷 (酸) 类似物：核苷（酸）类似物包括拉米夫定 (1amlvudme，LAM)、阿德福韦酯(adefovir，ADV)、恩替卡韦（entecavir，ETV)、替比夫定(telbivudine,LdT) 和替诺福韦酯(tenofovir，TDF)。前 4 者已在我国上市多年 TDF 也在最近获得国家食品药品监督总局的批准。
著名的 4006 研究是项里程碑式的随机双盲安慰剂对照临床试验，它首次证实有效的抗 HBV 治疗 (口服 LAM3 年) 能够延缓进展期肝纤维化和代偿期肝硬化患者的疾病进展，并可减少 Hcc 的发生。但高耐药率使其远期获益受到影响，故不适合长期单药治疗。
3 项临床研究对 1633 例患者（其中 245 例患者为进展期肝纤维化 / 肝硬化 ) 分析后发现，服药 48 周后。ETV 组在 HBeAg 阳性、HBeAg 阴性和 LAM 耐药患者中的组织学肝纤维化改善率分别为 57％、59% 和 43％，均显著高于对照 LAM 组，一项回顾性队列研究显示，与未接受抗病毒治疗患者相比，接受 ETv 治疗患者的肝硬化并发症、HcC 和肝脏相关死亡风险等终点事件显著减少。
在失代偿期肝硬化患者中开展的随机对照临床研究显示 TDF 不仅可以有效抑制 HBV 复制，而且可以改善 chlld-Rugh 及 MELD 评分。
事实上，包括 LAM、ADV、ETV、LdT 和 TDF 的大量研究均表明．核苷 (酸) 类似物治疗肝硬化患者，不仅可获得病毒学、血清学、生物化学应答和组织学改善．而且可延缓疾病进展，改善肝脏功能及晚期肝病的严重程度，提高生存率，延长等待肝移植患者术前存活时间或减少肝移植的需求。
两种核苷 (酸) 类抗病毒药物初始联台是否获益更多，研究结论不一。目前尚无足够的证据显示初始联合治疗比采用高效低耐药的单药治疗更有效。考虑到在严重失代偿期患者中初始联合可能增加肝脏对多种药物的代谢负担，增加安全性隐患和多药耐药的潜在风险。因此，初始联合治疗应慎重。
失代偿期肝硬化患者应用核苷 (酸) 类似物能否降低 Hcc 发生风险尚存争议，延长抗病毒治疗时间能否有效降低 Hcc 发生，尚有待大队列的长期研究闸明。
总之，目前的证据表明．核苷 (酸) 类似物适用于 HBeAg 阳性或阴性的代偿期或失代偿期患者。长期抗病毒治疗可阻止疾病进展，改善 HBV 相关肝硬化患者的临床结局。美国的数据显示，自 2000 年起，由于核苷 (酸) 类似物的应用，HBV 相关肝功能衰竭患者需进行肝移植的数量明显下降。
亚太、美国及 EAsL 的指南均推荐高效低耐药的 ETv 和 TDF 作为治疗 HBv 相关肝硬化患者的首选或优先考虑药物。中国指南也指出，对 HBV 相关肝硬化患者，只要条件允许，尽可能选择高效低耐药的药物治疗。考虑到肝硬化患者长期治疗的需要。因此，本共识推荐，在条件许可的条件下，建议首选或优先选用强效和低耐药的药物如 ETV、TDF 的单药长期治疗。
(四) 安全性监测
抗病毒治疗过程中需高度关注抗病毒药物的安全性。定期监测抗病毒药物治疗的不良反应，评估获益 / 风险，对保障患者在整体治疗中的利益最大化具有重要意义。
线粒体毒性是口服核苷 (酸) 类似物的共性安全性隐患，各核苷 (酸) 类似物的毒性靶器官不尽相同。LAM 的安全性总体较好，但耐药发生率相对较高。曾有报道出现横纹肌溶解。ADV 的肾脏毒性需要关注，代偿期患者连续应用 4～5 年后肾脏毒性的发生率为 3％，等待肝移植和移植后患者的发生率更高，每 3 个月监测血清肌酐和血磷水平是必要的。需要时可更频繁。
ETV 总体耐受性良好且耐药发生率较低，动物研究中曾自肺部良性肿瘤的报道，但未在人体研究及应用中证实：有报道 ETV 治疗基线 MELD 评分≥22 的 HBV 相关肝硬化患者中出现乳酸酸中毒，其风险与疾病严重性 (高 MELD 评分) 相关，因此，在高 MELD 评分肝硬化患者的抗病毒治疗过程中。
发生乳酸酸中毒的风险可能增高。应密切监测，LdT 引起肌病 (包括横纹肌溶解)、中枢及外周神经系统的安全问题和相对较高的耐药发生率，是临床应用的顾虑，TDF 最常见的不良反应主要是胃肠道反应，也有报道引起低磷血症及骨代谢异常。此外，在 HIV 感染患者中已有肾毒性的报道．因此，应定期监测肾功能。
总之，核苷 (酸) 类似物的线粒体毒性可产生全身系统性病变，包括肌病、肾毒性、神经病变、胰腺炎、脂肪肝、巨红细胞疗、高乳酸血疗、乳酸酸中毒等。因此，应定期严密监测磷酸肌酸激酶 (cPK)、肾功能、血磷、淀粉酶等指标，一旦出现肌病、肾毒性、骨质疏桧、神经病变、胰腺炎等严重不良反应，建议及时更换其他核苷(酸) 类似物治疗。
其他宿主因素，如年龄、性别、遗传背景、合并症、营养状况、个体差异等也可能影响线粒体毒性的临床表现形式和危害程度。IFN 的不良反应及处理原则见中国指南。
(五) 耐药临测及管理
耐药是制约核苷 (酸) 类似物长期抗病毒治疗的重要问题。一旦耐药发生．不仅使已取得的治疗获益丧失，还导致肝脏病变急剧恶化，疾病加速进展为肝功能衰竭，增加肝移植、Hcc 发生的风险，使死亡风险增加。因此，对于已进展为晚期肝病阶段的肝硬化患者而言，尽可能减少耐约的发生尤其重要。
核苷 (酸) 类似物在肝硬化人群中的耐药情况仅有少量研究 (主要为 LAM) 报道，对各核苷(酸）类似物耐药风险的认识，更多来源于 cHB 人群。强效和高耐药基因屏障的药物如 ETV、TDF 是目前耐药发生率更低的药物。
仔细了解患者既往治疗史、初始选用强效和高耐药基因屏障药物如 ETV、TDF 的单药长期治疗、加强患者对疾病的认识和依从性教育、避免低耐药基因屏障药物的单药序贯治疗、严格掌握治疗适应证、加强对医务人员抗病毒治疗耐药预防和管理的教育等都是耐药预防及管理的重要措施。
治疗过程中，密切监测 HBV DNA，一旦出现耐药信号，如病毒学突破、病毒学反弹和生物化学突破等，应尽快进行耐药基因位点检测。耐药监测和治疗中，根据完全病毒学应答、部分病毒学应答和原发无应答情况，采取继续单药治疗、继续观察加药或换药策略。对已确认的耐药，应及早进行挽救治疗，挽救治疗可按表 2 执行。关于耐药监测及管理的具体实施及其他信息可参与《中国病毒病杂志》2013 年第 3 卷第 l 期 "核苷和核苷酸类药物治疗 cHB 的耐药放其管理" 一文。

(六) 肝肾功能不全患者中的剂量调整
在肝功能不全患者中，目前无证据显示需对核苷 (酸) 类似物进行相应的剂量调整。肝功能受损不影响 LAM、LdT 的药物代谢过程；中度和重度肝损伤对 ADV、ETV 药代动力学无影响。
肾功能不全可以在肝硬化失代偿的终末期发生。因此，对伴肾功能不全的患者，建议首先进行剂量或给药间隔的调整 (表 3)。其次，定期监测血清肌酐、血磷和尿液样本。若肾功能轻度受损，可每 2～3 个月监测 1 次；若中度或严重受损，则需每月监测 1 次。尤其应严密监测肾功能不全已进行剂量调整的患者。第三，尽可能避免使用其他肾毒性药物。
由于 ADV 和 TDF 均有引起肾毒性的风险。对长期服用 ADV 或 TDF 的患者，应定期监测血清肌酐和血磷水平，如肌酐水平超过基线值 o．5mg/dL 以上，或血磷水平低于 2．0mg/dL(lmg/dL=0．3229mmol/L)，提示出现 ADV 或 TDF 相关的肾毒性，如肾功能受损，优先考虑换用其他核苷 (酸) 类似物，否则需根据肾小球滤过率或估测的肾小球滤过率对剂量或给药间隔进行调整。
( 七）并发症的处理
肝硬化失代偿时，常合并腹水、自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征、静脉曲张破裂出血、肝性脑病等并发症。对这些患者，应在抗病毒治疗的基础上，参照相应指南或共识，针对出现的并发症进行规范化的治疗。
五、患者随访、监测放管理
通过最初、后续评估，在全面了解患者病情基础上，制定合理的患者随访、监测策略，这不仅对判断患者的预后、评估可能的死亡风险具自重要价值。而且对采取正确治疗决策有重要指导意义，随访中应重点监测病毒复制状况、耐药风险、抗病毒治疗安全性、肝脏功能的受损及代偿能力、并发症、Hcc 风险、疾病进展和死亡风险等．监测指标详见第三、四部分和 HBV 相关肝硬化临床诊断、评估、抗病毒治疗流程图 (图 2)，有肝移植指征者，应及时转诊肝移植中心。
六、未来研究方向
尽管 HBV 相关肝硬化的抗病毒治疗已建立了一定证据，但仍有很多问题有待解决，因此，未来的研究方向包括：①寻找疾病进展的生物标记；②HBVDNA 在肝硬化失代偿期的预后作用：③基线 HBVDNA 和持续病毒复制在 Hcc 发生中的作用：④非创诊断技术预测疾病进展的价值：⑤IFN 在代偿期肝硬化患者中的适用人群和最佳剂量；⑥核苷（酸）类似物在肝硬化人群中的耐药情况及应对策略；⑦核苷 (酸) 类似物与治疗肝硬化并发症药物的相互作用：⑧药物经济学。
七、推荐意见 (循证医学证据分级水半及依据见表 4)
意见 1：持续高病毒载量可独立预测肝硬化发生 (1h；A)。HBAg 持续阳性者肝硬化发生风险更高 (2a；B)。治疗后出现 HBeAg 血清学转换或 HBVDNA 低于检测下限者预后较好 (2b；B)。HBV 基因型与疾病进展的关联尚存争议 (2b；B)。
意见 2：代偿期肝硬化可通过隐匿进展或肝炎急性发作导致失代偿发生 (2b；A)。其中 HBV 高载量(或持续复制) 者、合并其他嗜肝病毒感染者的失代偿风险更高(2a；B)。
意见 3：肝硬化是 Hcc 发生的最重要风险因素 (2a；A)。代偿期肝硬化可不经失代偿期而直接进展为 HCC(2b；B)。基线病毒载量和持续病毒复制在 Hcc 发生中的作用需进一步阐明 (2b；B)。
意见 4：HBV 相关肝硬化临床诊断的必备条件包括组织学或临床确认的肝硬化证据、HBV 感染的病因学证据，完整诊断包括病因学、代偿／失代偿状态以及并发症情况。最初和后续完整临床评估至少应包括病毒复制状况、肝脏功能及代偿能力、并发症和 HCC 筛查 (5；B)。
意见 5：肝硬化的诊断需要综合依据临床表现、实验室检查、组织学、影像学等检查，其中肝脏硬度测定可作为肝硬化非创诊断时的参考 (2b；B)。需要明确诊断时，肝活组织检查是代偿期肝硬化临床诊断的金标准 (2b：A)。


意见 6：初始抗病毒治疗后的 1~3 个月检测 1 次 HBVDNA，以后每 3~6 个月定期监测（2b;A）。条件许可，应尽可能采用国际公认的高灵敏度和较大检测范围的检测方法 HBVDNA(2b;B)。血清指标可适时检测，但不必过于频繁（5；B）。
意见 7：根据病情监测生物化学指标，应用 ICG、Child-pugh 分级和（或）MELD 评分，有助于准确评估肝脏功能及代偿能力，判断死亡风险（2b;A）。
意见 8：可按 5 期分类法评估肝硬化并发症状况，确定疾病进展，判断死亡风险；1、2 期为代偿期肝硬化，3 至 5 期为失代偿期肝硬化（1a;A）。
意见 9：HBV/ 相关肝硬化患者即使 HBVDNA 检测不出，也应筛查 HCC(2b;A)。对高危人群，每 6 个月用腹部超声和 AFP 筛查 HCC(2b;A)。对 AFP>400μg/L 而超声未发现肝脏占位者，应作 CT 和（或）MRI 检查（2b;B）。AFP 升高未达到诊断水平者，应监测 AFP 动态变化，1~2 个月进行超声筛查，需要时作 CT 和（或）MRI 检查；若高度怀疑 HCC，可考虑 DSA 肝动脉碘油造影检查（2b;B）。
意见 10：代偿期肝硬化抗病毒治疗的首要目标是阻止或延缓肝功能失代偿和 HCC 的发生；失代偿期肝硬化抗病毒治疗的首要目标是维护或改善残存的肝脏功能，降低或延缓并发症和 HCC 的发生，减少或延缓肝移植的需求（1a;A）。
意见 11：尽早并长期抗病毒治疗可带来明显临床获益（2b;B）。HBVDNA 水平是决定代偿期患者是否开始抗病毒只来哦的唯一因素（2b;B）。失代偿期患者只要 HBVDNA 可检出，建议在知情同意基础上，尽早开始核苷（酸）类似物治疗（2b;B）；HBVDNA 检测不出时，建议用国际公认的高灵敏方法复查以确定是否存在 HBV 复制（5；B）。
意见 12：对代偿期肝硬化患者，选择 IFN 治疗有争议，应十分慎重，需全面评估风险 / 获益（3b;B）。对失代偿期患者，禁用 IFNα(3b;A)。核苷（酸）类似物对代偿期或失代偿期患者均适用（2b;B）。
意见 13：核苷（酸）类似物的选择，应综合考虑可能的获益、安全性风险、耐药风险和经济状况等。如条件许可，建议首选或优先选用强效和低耐药的药物如 ETV、TDF 的单药长期治疗 (1b；A)。
意见 14：定期严密监测 cPK、肾功能、血磷及淀粉酶等指标，一旦出现严重的肌病、肾损害、骨质疏松、神经病变及胰腺炎等核苷 (酸) 类似物线粒体毒性的不良反应，建议更换其他核苷 (酸) 类似物(3b；B)。对高 MELD 评分患者，应密切监测乳酸酸中毒的风险(2b；B)。IFN 治疗的安全性监测和不良反应处理原则参见中国 "clIB 防治指南(2010 年版)"(2b；B)。
意见 15：耐药发生可导致治疗获益丧失、疾病恶化或进展加速 (2b；B)。LAM 或 LdT 耐药，优先考虑加用或换用 TDF；ADV 耐药，优先考虑加用或换用 ETV；ETV 耐药，优先考虑加用或换用 TDF；TDF 耐药，优先考虑加用或换用 ETv(2b；B)。
意见 16：对肝脏功能不全患者，目前无证据显示需对核苷 (酸) 类似物进行剂量调整(3b；B)。
意见 17：伴肾功能不全者，应进行剂量或给药间隔调整 {3b；B)。轻度肾功能受损者，每 2～3 个月监测血清肌酐、血磷；中重度受损者，每月监测 1 次(5；B)。长期服用 ADV 或 TDF 者，每 3 个月监测血清肌酐和血磷，如肌酐水平超过基线值 0．5mg／dL 以上，或血磷水平低于 2．0mg／dL，提示出现 ADV 或 TDF 相关的肾毒性，如肾功能受损，优先考虑换用其他核苷(酸) 类药物，否则应根据 (估测) 肾小球滤过率对剂量或给药间隔进行调整(3a：B)。
意见 18：抗病毒治疗是 IIBV 相关肝硬化整体治疗的重要组成部分，对肝硬化失代偿期相关并发症的处理，应在抗病毒治疗基础上，参照相应指南或共识进行规范化的治疗；有肝移植指征者，应及时转诊肝移植中心 (5；B)。

fs2002

谢谢楼主分享

远安

学习了！

czezzt

太长了，只是把跟恩替卡韦相关的大致学习了！太长了，也记不住。
只是知道目前只有抗病毒这一条道可走。

vvell

学习了，跟战友们认识的一样，现阶段最好的办法就是用恩替或替洛。

再硬五百年

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谢谢，学习了。

大林002

我们已经别无选择了，只有这一条不归路