孕期抗病毒治疗需要注意什么问题

武汉朱哥

乙型肝炎病毒表面抗原阳性的孕妇，其婴儿出生时必须常规注射乙型肝炎病毒疫苗和乙型肝炎高价免疫球蛋白，这是当前在婴儿出生时阻断乙肝病毒母婴垂直传播的最有效方法。然而，这种产后阻断并不能达到100%的效果，当孕妇血液中乙肝病毒DNA含量超过每毫升10的4次方时，有5%以上的胎儿发生宫内感染。这个百分比并不低，不能被忽视。

如果能把这个5%的宫内感染也阻断了，那么，无论是对未来的新的生命，还是对家庭，无疑是一件非常有积极意义的事情。因此，孕期抗病毒治疗和如何抗病毒的问题就随之被提出了。中国医生在阻断宫内母婴乙肝病毒传播方面已经做出了有益的尝试，领先国际水平，相关临床研究成果已经被写入国际著名的欧洲肝病协会制订的慢乙肝处理指南。

孕期抗病毒最需要关注的问题是什么？显然，药物安全性是首要的。这里所说的安全性要从两个方面去考虑。

首先要考虑胎儿的安全性。目前被推荐用于怀孕妇女使用的抗乙肝病毒口服药物有三种，即拉米夫定、替比夫定和替诺福韦。这三种药物，尤其是替比夫定和替诺福韦，在早年上市时就经过实验证明为妊娠B级药物。所谓B级药物，即在动物实验证实不致胎儿畸形，也不影响胎儿发育。显然，从伦理学的角度考虑，是不能用孕妇做临床实验的，所以对孕妇绝对安全的所谓A级抗病毒药物是不存在。然而，由于多种原因孕妇“误服”抗病毒药物；或服药中未能有效避孕，而孕妇及其家庭成员拒绝终止妊娠；或者经过医生劝阻，孕妇及其家庭成员仍然拒绝终止妊娠等原因，使得这两种药物在人类的安全性得到了验证；更有人做了很有说服力的对比研究：把服用替诺福韦的妇女所孕胎儿的畸形发生率与“天然”状态下的畸形发生率相比较，结果发现，两者并无差异。目前比较肯定是，在晚期妊娠，即妊娠的最后一个阶段（后三个月）服用前述三种药物对胎儿是安全的。

其次要考虑孕妇的安全性。替比夫定的不良反应主要是肌肉损害，表现在用药后不到一年时间内，出现无力和肌痛等，通过化验可以发现肌肉是否受到损害。主要的化验指标是磷酸肌酸激酶（简称CK），这个检验数据的高低，反映了肌肉受损害的程度。所以，孕妇在使用替比夫定过程中需要定期监测CK。替诺福韦的副作用包括肾脏损害和钙磷代谢紊乱。所幸的是，无论是替比夫定所致的CK升高，还是替诺福韦所致的肾损害等，一则发生率不高，二则在停药后绝大多数可以恢复。根据笔者的临床实践经验，真正导致严重伤害的案例并不多。但是无论药物不良反应发生率高低，治疗后定期监测相关指标是必要的；一旦发现异常，在医生指导下及时处理也是必须的。

接下来要关注的是，核苷类药物能否有效地阻断乙肝病毒在宫内传播？验证这个问题的主要答案是在用药后能否有效地抑制体内的病毒复制，也就是说，能否在较短时间内将病毒量控制在10的4次方以下。这个问题很复杂，需要读者认真领会。

国际指南推荐的疗法是根据有限的临床试验得出的，即在怀孕后的最后三个月开始服用抗病毒药物。根据这个做法，一个最直观的问题是：来得及抑制病毒吗？是的，对于不少孕妇而言可能“来不及”。无论使用的是替比夫定还是替诺福韦，都难以确保三个月内使得孕妇体内的病毒被抑制到10的4次方以下，尤其是在尚未发生免疫激活，也就是转氨酶一直正常的孕妇，就更难保证在有限的时间内有效抑制病毒复制，所以我们不能回避这个问题。

可供调整的方案有二：一是体内病毒有效抑制之后再受孕；二是怀孕早期即开始抗病毒治疗。笔者重申“复杂性”三个字。年龄在25岁左右的育龄妇女，是否已经发生对乙肝病毒的免疫激活，这是很难确定的。对于已经发生免疫激活，即转氨酶升高、肝脏在遭受免疫损害的女性，正确的选择应该是立即抗病毒治疗，以期抑制病毒复制和修复肝脏损害，在病毒量到达不可测水平、转氨酶基本正常后受孕。如果不抗病毒，不仅增加怀孕后胎儿宫内感染的危险性，还因业已存在肝损害以及怀孕后肝脏负担的大大增加，从而有可能发生病情十分严重的妊娠脂肪肝的危险。这样的教训（生命的教训）绝非罕见！至于说“怀孕早期”，早到什么时候？应该是在怀孕一个月之后，最好是怀孕后3个月。生长3个月的胚胎对药物已经有很好的耐受性，但是同样存在不能有效抑制孕妇体内病毒，进而不能确保有效阻断乙肝病毒宫内传播的问题。

归纳一下，建议拟作家庭计划的夫妇，要充分地权衡利弊。你们要从以下三个风险中寻找平衡点：第一，不抗病毒，存在宫内感染的危险；第二，不抗病毒，肝脏一直在受损中，孕妇在怀孕后期面临严重肝病的风险；第三，抗病毒治疗，可能带来的风险。至于采用干扰素抗病毒，不是本话题要讨论的内容，因为使用干扰素者不可受孕。

笔者在长期的临床实践中发现， 90%左右的孕妇本人不愿意让乙肝病毒“传宗接代”，更希望在抑制病毒复制之后再怀孕，但也有10%左右的女性或其家庭成员（包括丈夫和双方父母），不甘冒药物损害的风险。在医学上还没有充分证明药物100%安全之前，我们必须把相关数据和事实告诉大家，由孕妇及家庭成员做最终决定。但是从风险-收益比来看，我们越来越倾向于尽早抗病毒治疗。
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无忌抗病毒

学习，谢谢朱哥！