本帖最后由 yebd 于 2016-1-1 15:58 编辑
HBV治疗的未来研究方向
未来HBV治疗的潜在研究方向包括两个方面：其一，通过抑制cccDNA，使病毒粒子产生减少，同时减少新感染的肝细胞，从而实现降低HBV载量；其二， 通过增强固有和适应性免疫应答，增强HBV特异性免疫，从而控制HBV复制，使HBV抗原下降。
目前抗HBV药物研究主要集中在以下几个方面：
免疫调节剂：包括Toll样受体激动剂，如GS-9620，以及抗PD-1 mAb，如BMS-936559，此外还有CYT107，GI13000和疫苗疗法；
HBV进入抑制剂：包括脂肽，如Myrcludex-B；
cccDNA靶向药物：包括HAPs和染色体修饰酶；
核衣壳装配抑制剂：包括Bay 41-4109，NVR 3-778；
多聚酶抑制剂：包括核苷类似物，如TAF，amdoxovir和MIV-210；
非核苷制剂：如LB80380；
HBsAg释放抑制剂：如REP 9AC；
RNA干扰药物（siRNA）：如ARC-520；
HBV 进入抑制剂Myrcludex B是一个来源于HBV L蛋白的优化脂肽，通过结合并失活一种表达于分化的人肝细胞上关键HBV受体（NTCP）起作用，该受体可与HBV前S1结构域结合。临床前研究证实Myrcludex-B可在体内和体外阻断HBV感染新肝细胞。目前在德国正在进行Myrcludex B的P1，P2临床试验，在俄国计划于2014年4月开始进行。Myrcludex B 2a期验证临床试验显示，治疗第24周，所有治疗组HBV DNA水平在均下降。其中10 mg剂量组的8例患者中有6例患者HBV DNA水平下降大于1个log。低剂量组40例患者中只有7例患者HBV DNA水平下降大于1个log。然而，治疗24周对HBsAg水平无显著影响。Myrcludex B单药治疗组7名患者中6名患者HDV DNA水平下降大于1log，2名患者出现HDV RNA阴转，而Myrcludex B联合PEG--IFN治疗组7名患者HDV DNA下降水平均大于1log，5名患者出现HDV RNA阴转。Lutgenhetmann等研究证实通过联合HBV进入抑制剂（Myrcludex B）抗病毒治疗可阻断再感染，并促进大多数人肝细胞cccDNA清除。
RNA干扰药物ARC-520由2个siRNA序列组成，针对HBV基因组两个区域，目前，一项P1临床研究已在澳大利亚进行，另一项P2a研究也将在香港进行，在治疗CHB患者的II期临床研究显示，2 mg/kg剂量治疗早期可显著下降HBsAg。
TLR7表达于pDCs和B细胞，可被ssRNA或小分子激活。研究证实由TLR7激动剂（GS-9620）诱导的细胞因子可强力抑制原代肝细胞HBV RNA、HBV DNA和抗原水平。这些研究结果显示口服TLR7激动剂（GS-9620）在慢性HBV感染治疗中具有很好的应用前景。
总结和展望
近年来，由于HCV治疗获得重大进展，重新激起了开发新HBV治疗药物的兴趣。目前，已有动物模型可用来研究抗病毒治疗过程中肝内HBV DNA的变化，为更好的理解qHBsAg和cccDNA相关性奠定了基础，将有助于指导联合治疗。一些临床前和临床研究结果显示，NA和PEG-IFN联合有额外治疗作用，甚至协同作用，但仍需要进行进一步安全和疗效评估。几种抗病毒药物和免疫调节药物联合治疗方案尚需要进一步进行临床研究，最终实现获得HBsAg消失和cccDNA沉默的终极目标。未来实现HBV治愈的治疗方案可能是多种抗病毒药物组成的联合方案，可能会包括强效NA（用以抑制病毒播散和cccDNA再扩增），cccDNA抑制剂（可以选择性减少或沉默cccDNA），免疫激活剂（用以激活特异性抗病毒免疫应答或减轻免疫体系的抑制），HBV抗原抑制剂（用以阻断/抑制HBV生命周期，如进入、细胞播散、核衣壳装配及抗原的表达）。 | 
楼主: newchinabok
发表于 2015-12-29 22:45
