TG1050，免疫治疗慢性乙型肝炎，诱导强壮T细胞与施加在HBV-持

StephenW

Gut doi:10.1136/gutjnl-2014-308041

    Hepatology

    Original article

TG1050, an immunotherapeutic to treat chronic hepatitis B, induces robust T cells and exerts an antiviral effect in HBV-persistent mice
Open Access

    Perrine Martin1,
    Clarisse Dubois1,
    Emilie Jacquier1,
    Sarah Dion2,
    Maryline Mancini-Bourgine2,
    Ophélie Godon2,
    Roland Kratzer1,
    Karine Lelu-Santolaria1,
    Alexei Evlachev1,
    Jean-François Meritet3,
    Yasmin Schlesinger4,
    Dominique Villeval4,
    Jean-Marc Strub5,
    Alain Van Dorsselaer5,
    Jean-Baptiste Marchand4,
    Michel Geist4,
    Renée Brandely4,
    Annie Findeli4,
    Houda Boukhebza1,
    Thierry Menguy4,
    Nathalie Silvestre4,
    Marie-Louise Michel2,
    Geneviève Inchauspé1

+ Author Affiliations

    1Department of Infectious Diseases, Transgene SA, Lyon, France
    2Laboratoire de pathogénèse des virus de l'hépatite B Paris and INSERM U994, Institut Pasteur, Paris, France
    3Virology Unit, Cochin Hospital, Paris, France
    4Department of Vectors, Transgene SA, Strasbourg, France
    5Laboratoire de Spectrométrie de Masse BioOrganique, Strasbourg University, UMR 7178, Strasbourg, France

    Correspondence to Dr Geneviève Inchauspé, Transgene SA, 321 Avenue Jean Jaures, Lyon 69007, France; [email protected]

    Received 15 July 2014
    Revised 4 October 2014
    Accepted 20 October 2014
    Published Online First 26 November 2014

Abstract

Objective To assess a new adenovirus-based immunotherapy as a novel treatment approach to chronic hepatitis B (CHB).

Methods
TG1050 is a non-replicative adenovirus serotype 5 encoding a unique large fusion protein composed of a truncated HBV Core, a modified HBV Polymerase and two HBV Envelope domains. We used a recently described HBV-persistent mouse model based on a recombinant adenovirus-associated virus encoding an over length genome of HBV that induces the chronic production of HBsAg, HBeAg and infectious HBV particles to assess the ability of TG1050 to induce functional T cells in face of a chronic status.

Results
In in vitro studies, TG1050 was shown to express the expected large polyprotein together with a dominant, smaller by-product. Following a single administration in mice, TG1050 induced robust, multispecific and long-lasting HBV-specific T cells detectable up to 1 year post-injection. These cells target all three encoded immunogens and display bifunctionality (ie, capacity to produce both interferon γ and tumour necrosis factor α as well as cytolytic functions). In addition, control of circulating levels of HBV DNA and HBsAg was observed while alanine aminotransferase levels remain in the normal range.

Conclusions
Injection of TG1050 induced both splenic and intrahepatic functional T cells producing cytokines and displaying cytolytic activity in HBV-naïve and HBV-persistent mouse models together with significant reduction of circulating viral parameters. These results warrant clinical evaluation of TG1050 in the treatment of CHB.

This is an Open Access article distributed in accordance with the Creative Commons Attribution Non Commercial (CC BY-NC 4.0) license, which permits others to distribute, remix, adapt, build upon this work non-commercially, and license their derivative works on different terms, provided the original work is properly cited and the use is non-commercial. See: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

StephenW

肠道DOI：10.1136/ gutjnl-2014-308041

    肝病

    原创文章

TG1050，免疫治疗来治疗慢性乙型肝炎，诱导鲁棒性T细胞与施加在HBV-持久的小鼠的抗病毒效果
开放获取

    珀赖恩Martin1，
    克拉丽丝Dubois1，
    埃米莉Jacquier1，
    莎拉Dion2，
    Maryline曼奇尼-Bourgine2，
    OphélieGodon2，
    罗兰Kratzer1，
    卡林纳Lelu-Santolaria1，
    阿列克谢Evlachev1，
    让 - 弗朗索瓦Meritet3，
    优思明Schlesinger4，
    多米尼克Villeval4，
    让 - 马克·Strub5，
    阿兰·范·Dorsselaer5，
    让 - 巴蒂斯特Marchand4，
    米歇尔Geist4，
    蕾妮Brandely4，
    安妮Findeli4，
    厚达Boukhebza1，
    蒂埃里Menguy4，
    娜塔莉Silvestre4，
    玛丽 - 路易丝Michel2，
    吉纳维夫Inchauspé1

+作者所属机构

    教研室传染病，转基因SA，法国里昂
    2Laboratoire德pathogénèse德病毒DE L'hépatiteB巴黎和INSERM U994，巴斯德研究所，法国巴黎
    3Virology单位，科钦医院，巴黎，法国
    矢量，转基因SA，法国斯特拉斯堡4Department
    5Laboratoire德Spectrométrie德Masse的BioOrganique，斯特拉斯堡大学，UMR7178，斯特拉斯堡，法国

    对应到博士吉纳维夫Inchauspé，转基因SA，321路让饶勒斯，里昂69007，法国; [email protected]

    收到2014年7月15日
    修订后的2014年10月4日
    接受二〇一四年十月二十○日
    网上公布的第一2014年11月26日

抽象

目的评估新的基于腺病毒的免疫疗法作为一种新的治疗方法来治疗慢性乙型肝炎（CHB）。

方法：
TG1050是一种非复制型腺病毒血清型5编码截短的HBV核心，经修饰的HBV聚合酶和两个HBV包膜结构域构成的独特的大的融合蛋白。我们使用了基于重组腺病毒相关病毒最近描述的HBV持久小鼠模型编码的HBV的过长度的基因组诱导的慢性生产的HBsAg，HBeAg和传染性HBV颗粒的评估TG1050的诱导功能性T细胞的能力的面的慢性状态。

结果
在体外研究中，TG1050被证明具有显性，副产品较小一起表达的预期大的多蛋白。以下对小鼠单次给药，TG1050诱导健壮，多特异性和长效HBV特异性T细胞可检测的长达1年后喷射。这些细胞靶向所有三种编码免疫原和显示二官能度（即，能力同时生产干扰素γ和肿瘤坏死因子α以及溶细胞功能）。此外，观察到循环HBV DNA和HBsAg的水平的控制，而谷丙转氨酶水平保持在正常范围内。

结论
注射TG1050诱导产生细胞因子和HBV-天真和HBV持续性小鼠模型与显著降低循环病毒的参数显示杀伤活性在一起既脾及肝内功能性T细胞。这些结果值得TG1050的临床评价慢性乙型肝炎的治疗。

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StephenW

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