Arrowhead公布RNAi药物ARC-520治疗乙肝临床二期研究数据

newchinabok

2014年11月19日讯 /生物谷BIOON/ 总部位于加利福尼亚州帕萨迪纳市的Arrowhead是一家专注于RNAi药物疗法开发的生物医药公司。最近其宣布开发的用于治疗乙肝的RNAi药物ARC-520取得良好的临床二期研究数据。
在这项有54名患者参与的临床二期研究中，研究数据显示，使用这种药物后，患者的乙肝表面抗原HbsAg明显减少。这也是目前第一种处于此阶段的RNAi药物。ARC-520采用了Arrowhead公司独有的Dynamic Polyconjugates输送系统。其原理是通过RNA干扰封闭乙肝病毒某些蛋白的表达，造成病毒无法增殖，然后再利用机体的免疫系统对剩余病毒进行清除。
研究人员目前已经完成了3mg/kg剂量组的相关研究，公司正在进行4mg/kg剂量组的研究。
Arrowhead公司现有三种RNAi药物正处于研发过程，其中ARC-520是走的最远的一个项目。此外Arrowhead公司还有治疗癌症的小分子非RNA药物Cyclosert也正处于临床二期研究过程中。
今年二月份，公司完成了一项价值一亿两千万美元的融资。
不过，Arrowhead公司并没有独霸这一领域。几乎在同时，另一家RNAi研究专家Alnylam也公布了两项RNAi药物的研究结果。尽管这一领域尚未完全成长，但是有分析人士预计这一领域2020年市场份额将达到12亿美元左右。
不过，目前活跃在这一研究领域的主要是专注于RNAi的中小型生物医药公司，大型生物医药巨头则甚少涉足其中。去年诺华公司和默沙东公司就宣布退出这一领域。因此，RNAi这一领域未来发展如何还需要等时间来检验。（生物谷Bioon.com）
详细英文报道：
RNA interference specialist Arrowhead ($ARWR) presented new data from an ongoing Phase IIa study of its hepatitis B treatment ARC-520, demonstrating a reduction of the disease's surface antigens in what the company says is a first for RNAi.
Arrowhead has been chugging along on its hepatitis B candidate, which makes use of the company's delivery system designed to overcome the vast challenges associated with RNAi. Last year, CEO Christopher Anzalone told FierceDrugDelivery that the polymer-based platform stands apart from other RNA platforms due to its ability to release the genetic material, what they term "endosomal escape." The company's Dynamic Polyconjugate approach allows for a "masking" and "unmasking" process that protects the RNA as it enters the cell, but also allows it to perform its interference duty once inside.
The new human data for ARC-520 showed significant reduction of the hepatitis B surface antigen (HbsAg), according to Arrowhead, as compared to placebo for up to 85 days, with the lowest point at about a month after dosing in the 54-patient study. Back in March, the company called its candidate a "functional cure" due to the presence of an "immunological flare" in primate studies.
In addition to the hepatitis treatment, Arrowhead also has another RNAi candidate for liver disease associated with Alpha-1 antitrypsin deficiency. In preclinical mouse studies, the company's ARC-AAT induced a greater-than-95% reduction in circulating AAT after a single dose. And primates also showed more than 80% knockdown over 6 weeks of treatment, the company said.
Back in February, Arrowhead picked up a $120 million public offering.
"These programs and our expanding pipeline of RNAi therapeutics continue to generate exciting data that further validate the utility of the DPC delivery system," Anzalone said in a statement. "We have seen clear activity across multiple preclinical models and are now seeing activity in humans. We are still dose escalating in the ARC-520 Phase IIa, where dosing is complete in the 3 mg/kg cohort and screening has begun for 4 mg/kg. We believe that the initial data from the first two dose cohorts as well as safety data from the Phase I volunteer study are encouraging and support advancement of the program into multidose Phase IIb studies. We are currently preparing regulatory filings for the ARC-520 Phase IIb and the ARC-AAT Phase I, both of which we expect to be filed this quarter. We intend to initiate those studies soon after receiving regulatory permission to begin."
Today, fellow RNAi specialist Alnylam ($ALNY) added two new early-stage programs for hepatitis to its pipeline, also at the American Association for the Study of Liver Diseases meeting in Boston. Diseases of the liver are a promising target for the treatment paradigm because the organ is amenable to drug delivery of RNAi molecules.
Alnylam, Arrowhead and others are striving for the first clinically viable RNAi treatment, a concept that garnered the Nobel prize in 2006 but has lingered on the fringe of commercialization for almost a decade. Some big names like Merck ($MRK) and Novartis ($NVS) dropped out of the space in the last year, contributing to a loss of faith for some, but the smaller specialists in the arena have forged on. Though still outside the commercial market, analysts recently forecast that RNA-based therapies would generate $1.2 billion in revenue by 2020 with large-scale public and private funding to back it up. So perhaps there's hope after all.

newchinabok

研究人员目前已经完成了3mg/kg剂量组的相关研究，公司正在进行4mg/kg剂量组的研究

老折腾

有希望 看到曙光

newchinabok

都进行4mg/kg剂量组的研究了，为何不公布3mg/kg剂量组数据？

tonychant

利用小片段的合成RNA来触发RNA干扰(RNAi)反应，拥有对许多疾病，尤其是癌症和流行性病毒感染的巨大治疗潜力。但RNAi药物的传递是一个问题——极难让RNAi药物进入到需要它们的细胞之中。

为了克服这一障碍，加州大学圣地亚哥医学院的研究人员开发出了一种新技术：采用化学方法来伪装RNAi药物，使得它们能够进入到细胞中。一旦进入，细胞机器会将这些伪装的药物前体siRNNs转变为活性RNAi药物。这一技术发布在11月17日的《自然生物技术》(Nature Biotechnology)杂志上。

该研究的课题负责人、细胞和分子医学系教授Steven F.Dowdy博士说：“当前许多的方法都是利用纳米粒子将RNAi药物传送到细胞中。尽管纳米技术可以保护RNAi药物，但从分子角度看纳米粒子相当巨大，比RNAi药物大了5,000倍。想象一下驾驶一辆18轮的大卡车穿过你起居室的墙壁，将一个包裹递送到你的家中——携带着标准RNAi药物的纳米粒子就是如此。现在则可想象成是通过邮件投递口——siRNNs来塞进包裹。”

RNAi的美妙之处在于它能够选择性地阻断细胞中靶蛋白的生成，这一研究发现在2006年获得了诺贝尔奖。虽然这是一个所有细胞均利用的正常过程，研究人员却利用了RNAi来抑制癌症等疾病中因过量生成或突变而致病的特异蛋白质。首先，研究人员生成序列与致病蛋白质的基因蓝图相对应的RNAi药物，然后将它们传送到细胞内。RNAi药物一旦进入到细胞中，就会被称作为Dicer的特定酶切割成小分子干涉RNA(SiRNA)，切割产生的SiRNA片断与一系列酶结合组成诱导沉默复合体(RISC)。激活的RISC通过碱基配对结合到与SiRNA同源的mRNA上，并切割该mRNA，造成蛋白质无法合成。

当癌症和病毒基因突变时，可以很容易地设计出RNAi药物来靶向它们。这使得RNAi治疗能够与疾病的遗传学保持同步——这是其他类型的治疗无法做到的事情。然而不幸的是，因为它们的大小以及骨架上的负电荷化学基团（磷酸基团），RNAi药物遭到细胞膜的排斥，在没有特殊传递物的情况下无法被传送到细胞中。

Dowdy和他的研究小组花费了八年的时间才寻找到一种方法掩盖RNAi负磷酸基团，从而让它们能够进入到细胞中，并且在进入细胞后仍然能够诱导RNAi反应。

最终，研究小组添加了一种叫做磷酸三酯基团的化学标记物。磷酸三酯中和并保护了这一RNA骨架——将这种RNA转变为了RNN，并将其命名为siRNN。siRNNs的中性特性（不带电荷）使得它们能够更有效地进入细胞中。一旦进入细胞，一些酶会裂解中性的磷酸三酯基团，暴露出带电荷的RNAi药物来关闭靶致病蛋白的合成。siRNNs代表了一种改造的新一代RNAi药物。

Dowdy说：“siRNNs是无活性的前体药物。这就像在工具箱中的一个工具，直到你将其拿出来它才会起作用。只有在细胞内除去包裹——磷酸三酯基团之时，你才拥有了一种活化的工具或是RNAi药物。”

这些研究结果通过了小鼠模型测试。在这里，Dowdy研究小组证实相比于标准的RNAi药物，siRNNs能够显著更有效的阻断靶蛋白生成，证实了一旦siRNNs进入到细胞中，它们能够很好地完成工作。

Dowdy说：“在其进入临床之前仍然有大量的工作要做。但从理论上来说，siRNNs的治疗潜力是无穷的。尤其是对于癌症、病毒感染和遗传性疾病来说。”

重韧

可能有时机还没成熟的样子，或着是不够鼓舞人心吗？真心希望是好的消息。

lzwp

期待呀期待！！！

咬牙硬挺

不知道效果如何？

国家代表

转阴率是多少？没见公布？

kite2002005

近期他的股票跌的很明显，差点都对这个药物绝望了。希望他能真正达到预期效果。再贵我也接受治疗