T-Bet蛋白对付肝炎

StephenW

T-Bet Protein Tackles Hepatitis    8 hours ago       
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                Scientists reveal that high levels of the protein T-bet are prevalent in patients who successfully fight off the hepatitis virus (pictured).
A single protein may tip the balance between ridding the body of a dangerous virus and enduring life-long chronic infection, according to a report appearing in the Journal of Experimental Medicine.
Hepatitis B and C viruses cause chronic infections in roughly three-quarters of infected people, putting these individuals at risk for developing liver diseases including cirrhosis and cancer. A few patients successfully eliminate infection, thanks primarily to virus-fighting immune cells called CD8+ T cells. The protective effects of CD8+ T cells depend on a cellular protein called T-bet, which is needed for the production of antiviral molecules like interferon.
Scientists in Munich, Germany, have now found that high levels of T-bet in CD8+ T cells are prevalent in individuals who successfully fight off hepatitis infections but are virtually undetectable in those who don’t. The presence of T-bet went hand in hand with the production of interferon and the ability of CD8+ T cells to multiply in response to the virus. Whether boosting levels of T-bet in newly infected patients will help eliminate the virus remains to be seen.
Reference: Kurktschiev PD, et al. 2014. J. Exp. Med. doi:10.1084/jem.20131333
Source: Journal of Experimental Medicine (JEM), The Rockefeller University Press

       

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科学家们发现，高水平的蛋白质的T-Bet在成功地战胜谁肝炎病毒（如图）患者多见。

一个蛋白质可能打破平衡摆脱危险病毒的尸体和持久的终身慢性感染之间，根据出现在实验医学杂志的报告。

乙型和丙型肝炎病毒造成大约四分之三的感染者慢性感染，把这些人可能对发展中国家的肝脏疾病，包括肝硬化和癌症。少数患者成功主要是消除感染，由于病毒战斗的免疫细胞CD8 + T细胞。 CD8 + T细胞的保护作用取决于称为T-bet的细胞蛋白，其生产所需的像干扰素的抗病毒分子。

在慕尼黑，德国科学家们，现在已经发现，CD8 + T细胞水平高了T-bet的是个体成功地战胜谁肝炎感染流行，但在那些谁不几乎检测不到。中T-bet的存在齐头并进干扰素的生产和CD8 + T细胞的反应，病毒繁殖的能力。无论是提高了T-bet的水平，新感染的患者将帮助消灭病毒，仍有待观察。

参考：Kurktschiev帕金森病等。 2014年J.进出口。医学。 DOI：10.1084/ jem.20131333

来源：中华实验医学（JEM），洛克菲勒大学出版

StephenW

                                                                              Published                                           September 15, 2014                                                         
                  The Rockefeller University Press,                                     doi:                  10.1084/jem.20131333                                                                              © 2014 Kurktschiev et al.                                       
                                    

• Article
  

                                                          

Dysfunctional CD8+ T cells in hepatitis B and C are characterized by a lack of antigen-specific T-bet induction                                                

• Peter D. Kurktschiev,1,2
• Bijan Raziorrouh,1,2
• Winfried Schraut,1,2
• Markus Backmund,2,3
• Martin Wächtler,4
• Clemens-Martin Wendtner,4
• Bertram Bengsch,5
• Robert Thimme,5
• Gerald Denk,2
• Reinhart Zachoval,2
• Andrea Dick,6
• Michael Spannagl,6
• Jürgen Haas,7
• Helmut M. Diepolder,2
• Maria-Christina Jung,8 and
• Norbert H. Gruener1,2
  

- Author Affiliations

                  

• 1Institute for Immunology, Ludwig-Maximilians-University, 80539 Munich, Germany
• 2Department of Medicine II, University Hospital Munich, 80539 Munich, Germany
• 3PiT – Praxis im Tal, 80331 Munich, Germany
• 4Department of Medicine, Klinikum Schwabing, 81925 Munich, Germany
• 5Department of Medicine II, University Hospital Freiburg, 79106 Freiburg, Germany
• 6Laboratory of Immunogenetics and Molecular Diagnostics, 80539 Munich, Germany
• 7Division of Infection and Pathway Medicine, University of Edinburgh, Edinburgh EH16 4SB, Scotland, UK
• 8Leberzentrum München, 80336 Munich, Germany
  

                  

• CORRESPONDENCE Peter Kurktschiev: [email protected]
  

               
                                 Abstract                  

The transcription factor T-bet regulates the production of interferon-γ and cytotoxic molecules in effector CD8 T cells, and                     its expression correlates with improved control of chronic viral infections. However, the role of T-bet in infections with                     differential outcome remains poorly defined. Here, we report that high expression of T-bet in virus-specific CD8 T cells during                     acute hepatitis B virus (HBV) and hepatitis C virus (HCV) infection was associated with spontaneous resolution, whereas T-bet                     deficiency was more characteristic of chronic evolving infection. T-bet strongly correlated with interferon-γ production and                     proliferation of virus-specific CD8 T cells, and its induction by antigen and IL-2 stimulation partially restored functionality                     in previously dysfunctional T-bet–deficient CD8 T cells. However, restoration of a strong interferon-γ response required additional                     stimulation with IL-12, which selectively induced the phosphorylation of STAT4 in T-bet+ CD8 T cells. The observation that T-bet expression rendered CD8 T cells responsive to IL-12 suggests a stepwise mechanism                     of T cell activation in which T-bet facilitates the recruitment of additional transcription factors in the presence of key                     cytokines. These findings support a critical role of T-bet for viral clearance and suggest T-bet deficiency as an important                     mechanism behind chronic infection.                  

               

StephenW

发布时间2014年9月15日
洛克菲勒大学出版社，DOI：10.1084/ jem.20131333
©2014 Kurktschiev等。

    文章

功能失调性CD8 + T细胞中的乙肝和丙肝的特点是缺乏抗原特异性T-bet的感应

    彼得·Kurktschiev，1,2
    赞Raziorrouh，1,2
    温弗里德Schraut，1,2
    马库斯Backmund，2,3
    马丁Wächtler，4
    克莱门斯 - 马丁Wendtner，4
    伯特伦Bengsch，5
    罗伯特Thimme，5
    杰拉尔德·登克，2
    莱因哈特Zachoval，2
    安德烈迪克，6
    迈克尔Spannagl，6
    于尔根哈斯，7
    赫尔穆特·M. Diepolder，2
    玛丽亚 - 克里斯蒂娜·荣格，8
    诺伯特·H·Gruener1,2

- 作者所属机构

    1Institute免疫学，路德维希 - 马克西米利安大学，80539德国慕尼黑
    第二医学院，大学医院慕尼黑，80539德国慕尼黑教研室
    3PiT -  Praxis的IM塔尔，80331德国慕尼黑
    医学KLINIKUM施瓦布，81925德国慕尼黑4Department
    第二医学院，大学医院弗赖堡，79106弗赖堡，德国5Department
    免疫遗传学的6Laboratory和分子诊断，80539德国慕尼黑
    感染7Division和途径医学，爱丁堡大学，爱丁堡EH164SB，苏格兰，英国
    8Leberzentrum慕尼黑，80336德国慕尼黑

    函授彼得Kurktschiev：[email protected]

摘要

转录因子T-bet调节产生干扰素-γ，细胞毒性分子的效应CD8 + T细胞，并且其表达与慢性病毒感染的改进的控制。然而，中T-bet的感染效果差的作用仍然不好界定。在这里，我们报告说，在急性B型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒的病毒特异性CD8 + T细胞高表达中T-bet（HCV）感染是自发性的分辨率有关，而T型赌注缺乏是长期的更具特色进化感染。 T-赌注与干扰素-γ的产生和病毒特异性CD8 T细胞的增殖，并且其感应由抗原和IL-2刺激强相关部分恢复功能在先前功能失调的T赌注不足型CD8 + T细胞。然而，恢复一个强有力的干扰素-γ的响应所需的附加刺激的IL-12，其选择性地诱导STAT4在T-赌注+ CD8 + T细胞中的磷酸化。该T-bet表达呈现的CD8 + T细胞响应IL-12的观察表明T细胞活化以逐步的机制其中T-bet的方便的额外转录因子招募中关键因子的存在。这些发现支持了T-bet的病毒清除了至关重要的作用，并建议T型赌注缺乏背后慢性感染的重要机制。

肝肠欲断

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NEW YORK (Reuters Health) - Dysfunctional CD8+ T cells in hepatitis B and C are characterized by a lack of antigen-specific T-bet induction, researchers have found - but whether boosting T-bet levels in newly infected patients will help eliminate the virus remains to be seen.

T-bet is a transaction factor that regulates the production of interferon-gamma and cytotoxic molecules, the German researchers report.

"Our data provide for the first time evidence for the central role of T-bet in self-limiting human viral infections and for deficient T-bet induction in virus-specific CD8 T cells as a mechanism associated with viral persistence," they said in a paper online September 15 in The Journal of Experimental Medicine.

And, they reported, "T-bet induction by IL-2 and co-stimulation with IL-12 restored function in previously exhausted virus-specific CD8 T cells," suggesting that their findings could lead to future therapies.

"Since there is effective therapy available for chronic HCV infection I doubt IL-2+IL-12 will find its way into HCV treatment," said coauthor Dr. Peter D. Kurktschiev from Ludwig-Maximilians-University and University Hospital Munich in email to Reuters Health. "However, chronic HBV infection is still a challenge and needs new treatment options."

"This treatment could be used for other viral infections as well (HSV, CMV, HIV), as these effects are not specific for HBV or HCV infection," Dr. Kurktschiev said.

Virus-specific CD8 T cells become increasingly dysfunctional in chronic HBV and HCV infection. To learn more about the extent to which impaired regulation of T-bet might be involved in the development of these chronic infections, Dr. Kurktschiev and colleagues studied patients with acute infection.

T-bet was highly expressed during acute resolving HBV and HCV infection and correlated with spontaneous resolution of the infection.

In contrast, deficiencies in T-bet in early acute HCV infection were followed by chronic-evolving infection.

In further experiments, the researchers were able to induce T-bet by interleukin-2, and this facilitated antigen-specific production of interferon-gamma in HBV-specific CD8 T cells in cooperation with interleukin-12.

Moreover, high expression of T-bet was associated with strong antigen-specific proliferation of CD8 T cells, which is key to the generation of sufficient amounts of effector cells for control of the virus.

"Our initial results were in consent with previous findings where T-bet expression correlated with improved functionality of CD8 T-cells," Dr. Kurktschiev said. "T-bet has predictive value during acute HCV infection and could be of use for monitoring the success of antiviral therapy as well."

Dr. Eui-Cheol Shin from the Graduate School of Medical Science & Engineering, KAIST, Daejeon, Korea, has also researched dysfunctional T cells in hepatitis. He told Reuters Health, "In this paper, the authors showed that a lack of T-bet expression is associated with dysfunctional CD8+ T cells. This finding is surprising because CD8+ T cell dysfunction is regulated by a transcription factor, T-bet, at the transcriptional level."

"However, it is unclear if IL-2/IL-12 will be useful for patients with chronic hepatitis B or C," Dr. Shin said. "Functional restoration of dysfunctional T cells is a different story from prevention of T cell dysfunction. In addition, we also consider a possibility of Th1-mediated immunological diseases, as IL-12 induces Th1 responses."

SOURCE: http://bit.ly/1o3V0nS

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纽约（路透社健康） - 功能失调性CD8 + T细胞中的乙肝和丙肝的特点是缺乏抗原特异性T-bet的归纳，研究人员已经发现了 - 但无论是促进T型赌注水平的新感染的患者将帮助消灭病毒还有待观察。

T  - 赌注是调节生产干扰素-γ和细胞毒性分子的交易因素，德国研究人员报告。

“我们的数据提供了对中T-bet在自限性人类病毒感染中的中心作用在第一时间证据和用于病毒特异性CD8 T细胞与病毒持续感染相关联的机制缺失的T-bet的诱导”，它们在所述一纸在线9月15日在实验医学杂志。

而且，他们的报告“，由IL-2 T-bet的诱导和共刺激与IL-12功能恢复先前枯竭的病毒特异性CD8 T细胞”，暗示他们的研究结果可能会导致未来的治疗。

“既然有有效的治疗方法可用于慢性丙型肝炎病毒感染，我怀疑，IL-2+ IL-12会找到自己的方式进入丙肝的治疗，说：”博士合着者彼得·Kurktschiev从路德维希 - 马克西米利安大学和大学医院慕尼黑电邮至路透社健康。 “不过，慢性HBV感染仍是一个挑战，需要新的治疗选择。”

“这种治疗可用于其他病毒感染，以及（HSV，CMV，HIV），由于这些效果都没有特定的HBV或HCV感染”Kurktschiev博士说。

病毒特异性CD8 + T细胞成为慢性HBV和HCV感染越来越不正常。要了解更多有关可能参与这些慢性感染的发展到了T-bet的调节受损的程度，Kurktschiev博士及其同事研究了患者的急性感染。

急性解决HBV和HCV感染的T赌注的高表达，并与感染的自然分辨率相关。

相比之下，不足之处的T-赌注在早期急性HCV感染其次是长期进化的感染。

在进一步的实验中，研究人员能够通过白介素-2诱导T-bet的，并且这促进了抗原特异性产生干扰素-γ在HBV特异性CD8 + T细胞中的合作与白细胞介素-12。

此外，高表达中T-bet和CD8 T细胞的强烈的抗原特异性增殖，这是关键的病毒控制足够量的效应细胞的产生量相关联。

“我们的初步结果与以往的研究结果，其中T-bet的表达与CD8 + T细胞的功能，提高了同意，”Kurktschiev博士说。 “T-bet的具有预测价值在急性丙型肝炎病毒感染和可能使用的用于监测抗病毒治疗的成功，以及”。

EUI-哲新博士从医学科学与工程，KAIST，韩国大田的研究生院，也研究不正常的T细胞肝炎。他告诉路透社记者，“在本文中，笔者发现，缺乏T-bet表达的是与功能性CD8 + T细胞有关。这一发现令人吃惊，因为CD8 + T细胞功能障碍是由转录因子，T-bet的调控，在转录水平“。

“不过，目前还不清楚，如果IL-2/ IL-12将成为治疗慢性乙型或丙型肝炎是有用的，”善博士说。 “功能性T细胞的功能恢复是从预防的T细胞功能障碍的不同的故事，此外，我们也考虑了Th1细胞介导的免疫性疾病的可能性，如IL-12诱导Th1细胞的反应。”

来源：http://bit.ly/1o3V0nS