慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗进展

newchinabok

[PHC2013]慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗进展

　　Jorg Petersen  德国汉堡大学
　　联合治疗用于耐药预防和处理
　　随着慢性乙型肝炎抗病毒治疗研究的不断进展，特别是HBV耐药问题逐渐凸显的情况下，联合抗病毒治疗逐渐进入了大家的视野，各慢性乙型肝炎指南相继进行了更新，对联合治疗的应用进行了推荐。
　　2012年，EASL更新版慢性乙型肝炎指南提出，可用联合治疗来预防耐药和处理耐药。EASL指南指出，恩替卡韦（ETV）或者替诺福韦酯（TDF）治疗48周，如果HBV DNA水平没有下降，加用其他药物来预防长期治疗中可能发生的耐药（C2）。如果在治疗过程中发生了病毒学突破，抗病毒治疗也要进行相应的调整，可能需要进行联合治疗。对于拉米夫定耐药的患者，可换为TDF（如果没有TDF，加用阿德福韦酯[ADV]）（B1）。替比夫定或者ETV耐药时，可换为或者加用TDF。TDF耐药时，需要在有经验的实验室进行基因型和表型检测，可加用ETV、替比夫定、拉米夫定或者恩曲他滨（FTC）。
　　联合治疗能更好地清除病毒
　　在目前抗病毒治疗的情况下，单药治疗已经能取得较好的效果，为何要提出联合治疗呢？联合治疗能否更好地清除病毒？从目前的研究来看，联合治疗能更好地清除cccDNA，能取得较高的HBsAg清除率。
　　cccDNA是最重要的HBV DNA复制中间产物，肝细胞核cccDNA池是HBV持续感染的根源，cccDNA彻底清除是抗病毒治疗的最佳终点。松弛环状DNA（rcDNA）是一种正负链存在缺口，部分区域互补的双链DNA，负链的长度约3.2 kb，在宿主DNA聚合酶作用下将双链缺口补足形成完整双链开环结构，然后在宿主细胞核内连接酶作用下把双链连接起来而形成cccDNA。cccDNA在细胞核内RNA聚合酶作用下转录多种RNA，再通过宿主逆转录酶逆转录单链DNA，在DNA聚合酶作用下形成rcDNA，一部分rcDNA进入细胞核维持cccDNA池的相对稳定；另一部分rcDNA则同mRNA转录体翻译的包膜蛋白、核心蛋白、酶类等共同装配病毒颗粒出胞感染其他的肝细胞。因此，cccDNA在病毒的复制过程中起到重要作用。HBV cccDNA半衰期为30～50天，感染肝细胞半衰期为10～100天，当病毒复制速度极低，低于肝细胞的生命周期时，HBV cccDNA池可能被耗竭。
　　Lutgehetmann和Wursthorn等进行的一项单中心开放标签的研究中，共计26例患者入组。在使用PEG-IFN-α2b联合ADV治疗48周后，单用ADV治疗至144周。研究表明，联合使用PEG-IFN-α2b和ADV能强效地抑制肝内HBV DNA复制，HBV DNA和cccDNA均显著下降。
　　但是就目前而言，尚不清楚其他的抗病毒药物如ETV和TDF和PEG-IFN-α2b联合治疗的效果如何？是否联合治疗能使cccDNA静止？能否调节cccDNA转录活性？这些问题尚需进行进一步的研究。
　　体外研究表明，在无抗病毒药物的情况下，在感染的肝脏中体外增殖感染的肝细胞可导致cccDNA持续性下降和显著的cccDNA消失。研究cccDNA下降的模型发现，在肝脏再生时细胞分化导致cccDNA不稳定并且形成无cccDNA的细胞，提示细胞转化是cccDNA减少的必备条件。体外研究表明，IFN-α治疗导致cccDNA H4组蛋白下调。
　　在UPA老鼠模型中，对分别使用PEG-IFN-α和ETV以及PEG-IFN-α联合ETV治疗的病毒动力学进行了分析，发现治疗4周后，在ETV单独使用或者联合使用的情况下，病毒血症抑制得最为明显。而对于HBsAg变化趋势的分析表明，在使用PEG-IFN-α单独使用或者联合使用的情况下，HBsAg下降最为明显，提示PEG-IFN-α联合核苷（酸）类似物治疗策略能产生更显著的HBsAg降低。
　　联合治疗的耐受性、安全性、疗效研究结果
　　一项拉米夫定经治的HIV和HBV混合感染的患者队列研究发现，联合抗病毒治疗能有效抑制HBV DNA。在该项研究中，大部分患者使用Truvada（一种复合制剂，包含两种不同的抗逆转录病毒药物FTC和TDF）。
　　BE-LOW研究结果表明，ETV单药和ETV联合TDF治疗初治患者的疗效相当。但HBeAg阳性且基线HBV DNA≥108 IU/mL的患者可从联合治疗中增加获益，联合治疗组中HBV DNA<50 IU/mL的患者数多于单药治疗组，80.4% vs. 69.8%，差异有统计学意义，P=0.046。
　　中国台湾廖运范等在一项随机、双盲、Ⅱ期临床研究中，比较了TDF单药、FTC联合TDF和ETV单药治疗慢性乙型肝炎和失代偿期乙型肝炎患者的疗效。研究证明，所有失代偿期肝病患者耐受性良好，病毒学、生化学以及临床情况均有所改善。其中，治疗48周时，FTC联合TDF治疗组的HBV DNA<400 copies/mL的患者比例最高，为87.8%，TDF和ETV单药治疗组分别为70.5%和72.7%；同样，FTC联合TDF治疗组的ALT复常率也高于TDF和ETV组（76% vs. 57% vs. 55%）；但是，在HBeAg转阴和血清学转换率方面，联合治疗组并不优于TDF单药治疗组。
　　Petersen等对ETV联合TDF作为一种挽救治疗措施治疗慢性乙型肝炎患者进行了评价。研究中，57例部分应答或者多重耐药的患者给予ETV联合TDF治疗。结果显示，使用ETV和TDF治疗部分应答的慢性乙型肝炎患者安全、有效，耐受性良好，不管是否为重度肝脏疾病。
　　近年来，对于联合抗病毒治疗的研究越来越多，而且部分研究是全球随机临床试验，值得期待。在2012年AASLD年会上，Sonneveld等进行的一项全球研究的初始报告表明，PEG-IFN-α联合ETV能增加HBsAg水平下降和HBeAg的血清学转换率。中国宁琴等研究表明，在HBeAg阳性的患者中，从长期ETV治疗转为PEG-IFN-α治疗可出现HBsAg血清学转换和HBsAg清除。Wang等研究表明，在HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者中，个体化联合使用PEG-IFN-α2a和ADV可增强疗效。
　　展望
　　在2012年，单药治疗仍是大部分慢性乙型肝炎患者的首选，无论是核苷（酸）类似物或者PEG-IFN-α治疗。ETV联合TDF治疗只是在较少的临床情况下可进行，例如耐药或者进展期肝病。联合使用核苷（酸）类似物和PEG-IFN-α治疗能极大地降低cccDNA和HBsAg。
　　在将来，联合治疗的空间仍较大，期望能够提高临床治疗效果（HBsAg转阴）。新的治疗策略主要是抑制HBV生命周期中的复制的不同步骤，或者在进展的早期阶段调解宿主因素来起作用。目前可能起到联合治疗的药物可能有：TLR拮抗剂、磷酸化抑制剂、HBsAg释放抑制剂、HBV进入抑制剂、治疗性疫苗等。还需进行大量的研究。

乙型肝炎 抗病毒治疗 HBV cccDNA