B型肝炎和D病毒和胆盐运输分享共同的分子因素对牛磺胆酸钠

StephenW

Viral Entry of Hepatitis B and D Viruses and Bile Salts Transportation Share Common Molecular Determinants on Sodium Taurocholate Cotransporting Polypeptide

    Huan Yan  a,
    Bo Peng    a,
    Yang Liu   a,
    Guangwei Xu a,b,
    Wenhui He    a,b,
    Bijie Ren       a,
    Zhiyi Jing      a,
    Jianhua Sui  a and
    Wenhui Li     a

    a National Institute of Biological Sciences, Beijing, China
    b School of Basic Medical Sciences, Peking Union Medical College and Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing, China

    G. McFadden, Editor

+ Author Affiliations
ABSTRACT

The liver bile acids transporter sodium taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP) is responsible for the majority of sodium-dependent bile salts uptake by hepatocytes. NTCP also functions as a cellular receptor for viral entry of hepatitis B virus (HBV) and hepatitis D virus (HDV) through a specific interaction between NTCP and the pre-S1 domain of HBV large envelope protein. However, it remains unknown if these two functions of NTCP are independent or if they interfere with each other. Here we show that binding of the pre-S1 domain to human NTCP blocks taurocholate uptake by the receptor; conversely, some bile acid substrates of NTCP inhibit HBV and HDV entry. Mutations of NTCP residues critical for bile salts binding severely impair viral infection by HDV and HBV; to a lesser extent, the residues important for sodium binding also inhibit viral infection. The mutation S267F, corresponding to a single nucleotide polymorphism (SNP) found in about 9% of the East Asian population, renders NTCP without either taurocholate transporting activity or the ability to support HBV or HDV infection in cell culture. These results demonstrate that molecular determinants critical for HBV and HDV entry overlap with that for bile salts uptake by NTCP, indicating that viral infection may interfere with the normal function of NTCP, and bile acids and their derivatives hold the potential for further development into antiviral drugs.

IMPORTANCE Human hepatitis B virus (HBV) and its satellite virus, hepatitis D virus (HDV), are important human pathogens. Available therapeutics against HBV are limited, and there is no drug that is clinically available for HDV infection. A liver bile acids transporter (sodium taurocholate cotransporting polypeptide [NTCP]) critical for maintaining homeostasis of bile acids serves as a functional receptor for HBV and HDV. We report here that the NTCP-binding lipopeptide that originates from the first 47 amino acids of the pre-S1 domain of the HBV L protein blocks taurocholate transport. Some bile salts dose dependently inhibit HBV and HDV infection mediated by NTCP; molecular determinants of NTCP critical for HBV and HDV entry overlap with that for bile acids transport. This work advances our understanding of NTCP-mediated HBV and HDV infection in relation to NTCP's physiological function. Our results also suggest that bile acids or their derivatives hold potential for development into novel drugs against HBV and HDV infection.
FOOTNOTES

        Received 2 December 2013.
        Accepted 26 December 2013.
    Address correspondence to Wenhui Li, [email protected].

    H.Y. and B.P. contributed equally to this work.

    Published ahead of print 3 January 2014

    Copyright © 2014, American Society for Microbiology. All Rights Reserved.

StephenW

B型肝炎和D病毒和胆盐运输分享共同的分子因素对牛磺胆酸钠Cotransporting多肽病毒进入

    还压镎，
    博Penga 1张，
    杨溜呵，
    光威随感， B，
    文汇HEA ， B，
    毕节瑞纳，
    治宜紧夹，
    建华Suia和
    李文辉
生物科学aNational研究所，北京，中国
    bSchool基础医学研究所，中国协和医科大学，中国医学科学院，北京，中国

    G.麦克法登，编辑器

+作者所属机构
摘要

肝脏胆汁酸转运牛磺胆酸钠cotransporting多肽（ NTCP ）负责大部分的钠依赖性胆盐摄取肝细胞。 NTCP还用作对病毒进入的乙肝病毒（ HBV）和丙型肝炎病毒（HDV ）通过NTCP和HBV大包膜蛋白的前S1结构域之间的特异性相互作用的细胞受体。但是，它仍然未知，如果NTCP的这两个功能是独立的，或者如果它们彼此干扰。这里，我们表明，前-S1结构域结合人NTCP块牛磺胆摄取的受体，相反， NTCP的一些胆汁酸底物抑制HBV和HDV条目。 NTCP残基为胆汁盐结合受到严重HDV和HBV损害病毒感染关键的突变;在较小程度上，对于钠的结合重要的残基也抑制病毒感染。突变S267F ，对应于约9％的东亚人群发现的单核苷酸多态性（SNP） ，呈现NTCP未经任何牛磺胆酸盐转运活性或支持HBV或HDV感染的细胞培养物的能力。这些结果表明，分子决定为与该对胆盐摄取NTCP HBV和HDV条目重叠关键的，这表明病毒感染可能与NTCP的正常功能干扰，和胆汁酸和它们的衍生物保持用于进一步开发的潜力转化为抗病毒药物。

重要性人类乙型肝炎病毒（ HBV）和它的卫星病毒，丁型肝炎病毒（HDV ） ，是重要的人类病原体。抗HBV可用疗法是有限的，并且没有药物，在临床上可用于HDV感染。一个肝脏胆汁酸转运体（牛磺胆酸钠cotransporting多肽[ NTCP ] ），用于维持胆汁酸稳态的关键作为一个功能性受体的HBV和HDV 。我们在这里报告的NTCP结合脂肽是来源于HBV L蛋白块牛磺胆运输的前-S1结构域的前47个氨基酸。某些胆盐剂量依赖性地抑制HBV和HDV感染NTCP介导的; NTCP的与胆汁酸转运HBV和HDV重叠进入关键的分子决定因素。这项工作推进了我们就NTCP的生理功能NTCP介导的HBV和HDV感染的认识。我们的研究结果还表明，胆汁酸或其衍生物持有潜力发展成为新型药物对HBV和HDV感染。
脚注

        收到2013年12月2日。
        接受2013年12月26日。
    地址对应文辉李[email protected] 。

    H.Y.和B.P.同等贡献这项工作。

    提前出版印刷2014年1月3日

    ©版权所有2014年，美国微生物学会。保留所有权利。

tonychant

2014年1月3日，我所李文辉实验室在Journal of Virology上发表了题为“HBV与HDV的感染入侵利用NTCP分子上参与胆酸盐转运过程的相关位点区”的研究论文。
乙肝病毒（HBV） 与其卫星病毒丁肝病毒（HDV）感染是全球性的重要传染病。目前，临床上仍然缺乏能够根治HBV的手段，而且迄今尚没有特异性针对HDV的治疗药物。在之前的研究中，李文辉实验室发现了肝脏特异性表达的胆酸转运蛋白分子—钠离子/牛磺胆酸共转运蛋白（NTCP）是HBV及HDV的功能性受体(eLife. 2012; 1: e00049)，并阐明了小鼠NTCP在病毒侵入细胞水平限制感染的重要种属特异性决定位点 (J Virol. 2013;87:7977-91)。在这篇文章中，他们进一步研究了病毒感染与受体的生理功能之间可能的相互关系。
在本文中，作者们发现：
HBV膜蛋白的pre-S1 结构域与受体NTCP的结合可以显著抑制受体对底物牛磺胆酸的转运。
NTCP的胆酸盐底物及其衍生物，特别是牛磺熊脱氧胆酸TUDCA，能在细胞水平有效地抑制HBV与HDV的感染。
NTCP上可能与胆酸盐结合相关位点的改变影响受体介导病毒入侵的能力；HBV preS1结构域与NTCP的结合以及病毒的感染需要钠离子但不依赖细胞内外钠离子的浓度梯度。
人类NTCP单核苷酸多态性S267F突变（在东亚人群中频率约为9 %）在很大程度上失去了介导HBV与HDV感染靶细胞的能力，与其丧失转运底物牛磺胆酸的能力一致。
这些研究揭示了HBV与HDV病毒入侵细胞与NTCP分子上转运胆酸的功能区域相关。此外，以上结果还提示胆酸盐及其衍生物有潜力发展成为新的抑制HBV与HDV病毒感染的药物。

StephenW

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很有意思 - 约9％的东亚人群可自然保护受乙肝病毒感染?

The mutation S267F, corresponding to a single nucleotide polymorphism (SNP) found in about 9% of the East Asian population, renders NTCP without either taurocholate transporting activity or the ability to support HBV or HDV infection in cell culture.
突变S267F，对应于约9％的东亚人群发现的单核苷酸多态性（SNP），呈现NTCP未经任何牛磺胆酸盐转运活性或支持HBV或HDV感染的细胞培养物的能力。