核乙型肝炎病毒cccDNA的具体Nonhepatotoxic降解

StephenW

Published Online February 20 2014

Science DOI: 10.1126/science.1243462

    Research Article

Specific and Nonhepatotoxic Degradation of Nuclear Hepatitis B Virus cccDNA

    Julie Lucifora1,2,*,
    Yuchen Xia1,*,
    Florian Reisinger1,
    Ke Zhang1,
    Daniela Stadler1,
    Xiaoming Cheng1,
    Martin F. Sprinzl1,3,
    Herwig Koppensteiner1,
    Zuzanna Makowska4,
    Tassilo Volz5,
    Caroline Remouchamps6,
    Wen-Min Chou1,
    Wolfgang E. Thasler7,
    Norbert Hüser8,
    David Durantel9,
    T. Jake Liang10,
    Carsten Münk11,
    Markus H. Heim4,
    Jeffrey L. Browning12,
    Emmanuel Dejardin6,
    Maura Dandri2,5,
    Michael Schindler1,
    Mathias Heikenwalder1,†‡,
    Ulrike Protzer1,2,†‡

+ Author Affiliations

    1Institute of Virology, Technische Universität München–Helmholtz Zentrum München, 81675 Munich, Germany.
    2German Center for Infection Research (DZIF), Munich and Hamburg sites, Germany.
    31st Medical Department, University Hospital Mainz, 55131 Mainz, Germany.
    4Department of Biomedicine, University Hospital Basel, 4031 Basel, Switzerland.
    5Department of Internal Medicine, University Medical Center Hamburg-Eppendorf, 20246 Hamburg, Germany.
    6GIGA-Research Laboratory of Molecular Immunology and Signal Transduction, University of Liège, 4000 Liège, Belgium.
    7Department of General, Visceral, Transplantation, Vascular and Thoracic Surgery, Grosshadern Hospital, Ludwig Maximilians University, 81377 Munich, Germany.
    8Department of Surgery, University Hospital Rechts der Isar, Technische Universität München, 85748 Munich, Germany.
    9INSERM U1052, CNRS UMR 5286, Cancer Research Center of Lyon, University of Lyon, LabEx DEVweCAN, 69007 Lyon, France.
    10Liver Diseases Branch, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Bethesda, MD 20892, USA.
    11Clinic for Gastroenterology, Hepatology and Infectiology, Medical Faculty, Heinrich-Heine University, 40225 Düsseldorf, Germany.
    12Department of Immunobiology, Biogen Idec, Cambridge, MA 02142, USA.

    ↵†Corresponding author. E-mail: [email protected] (U.P.); [email protected] (M.H.)

    ↵* These authors contributed equally to this work.

    ↵‡ These authors contributed equally to this work.

    Abstract

Current antivirals can control but not eliminate hepatitis-B-virus (HBV), because HBV establishes a stable nuclear cccDNA. Interferon-α treatment can clear HBV but is limited by systemic side effects. Here, we describe how interferon-α can induce specific degradation of the nuclear viral DNA without hepatotoxicity and propose lymphotoxin-β-receptor activation as a therapeutic alternative. Interferon-α and lymphotoxin-β-receptor activation up-regulated APOBEC3A and 3B cytidine-deaminases, respectively, in HBV-infected cells, primary hepatocytes and human liver-needle biopsies. HBV-core protein mediated the interaction with nuclear cccDNA resulting in cytidine-deamination, apurinic/apyrimidinic site formation and finally cccDNA degradation that prevented HBV-reactivation. Genomic DNA was not affected. Thus, inducing nuclear deaminases - e.g., by lymphotoxin-β-receptor activation - allows development of new therapeutics that combined with existing antivirals may cure hepatitis B.

    Received for publication 18 July 2013.
    Accepted for publication 5 February 2014.

StephenW

发表时间二〇一四年二月二十日
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科学DOI ： 10.1126/science.1243462

    研究论文

核乙型肝炎病毒cccDNA的具体Nonhepatotoxic降解

    朱莉Lucifora1 ， 2 ， * ，
    雨辰霞1 ， * ，
    弗洛里安Reisinger1 ，
    柯张屹，
    丹妮拉Stadler1 ，
    黄晓明成1 ，
    马丁F. Sprinzl1 ， 3 ，
    荷维格Koppensteiner1 ，
    Zuzanna Makowska4 ，
    塔西洛Volz5 ，
    卡罗琳Remouchamps6 ，
    文敏Chou1 ，
    沃尔夫冈· E. Thasler7 ，
    诺伯特Hüser8 ，
    大卫Durantel9 ，
    T.杰克Liang10 ，
    卡斯滕Münk11 ，
    马库斯H. Heim4 ，
    杰弗里· L. Browning12 ，
    灵光Dejardin6 ，
    莫拉Dandri2 ， 5 ，
    迈克尔Schindler1 ，
    马蒂亚斯Heikenwalder1 ， †‡ ，
    乌尔丽克Protzer1 ， 2 ， †‡

+作者所属机构

    病毒学，慕尼黑工业大学，亥姆霍兹慕尼黑中心， 81675慕尼黑，德国的1Institute 。
    2German感染研究中心（ DZIF ） ，慕尼黑和汉堡的网站，德国。
    31医疗系，大学医院美因茨， 55131美因茨，德国。
    4Department生物医药，巴塞尔大学医院， 4031巴塞尔，瑞士。
    内科，大学医学中心汉堡Eppendorf ， 20246汉堡，德国5Department 。
    分子免疫学和信号转导，列日大学， 4000列日，比利时6GIGA - 研究实验室。
    一般，内脏，器官移植，血管和胸外科， Grosshadern医院，路德维格Maximilians大学， 81377慕尼黑，德国的7Department 。
    8Department外科大学医院RECHTS伊萨尔河畔，慕尼黑工业大学， 85748德国慕尼黑。
    9INSERM U1052 ， CNRS UMR 5286 ，里昂的癌症研究中心，里昂大学， LabEx DEVweCAN ， 69007法国里昂。
    10Liver病科，糖尿病研究所，消化和肾脏疾病，马里兰州贝塞斯达20892 ， USA 。
    11Clinic的胃肠病，肝病和传染病学，医学系，海因里希 - 海涅大学， 40225杜塞尔多夫，德国。
    12Department免疫生物学， Biogen Idec公司，剑桥， MA 02142 ， USA 。

    ↵†通讯作者。电子邮件： [email protected] （ UP ） ; [email protected] （ MH ）

    ↵ *同等贡献这项工作。

    ↵‡同等贡献这项工作。

    摘要

当前的抗病毒药物可以控制，但不能消除乙型肝炎病毒（HBV），因为HBV建立一个稳定的核的cccDNA 。 α-干扰素治疗可以清除乙肝病毒，但由全身性的副作用限制。在这里，我们描述了α-干扰素可诱导如何在核病毒DNA的特异性降解无肝毒性，并提出淋巴毒素β-受体活化作为一种治疗选择。干扰素-α和淋巴毒素- β受体激活上调APOBEC3A和3B胞苷-脱氨酶，分别在HBV感染的细胞，原代肝细胞和人肝穿刺活检。乙肝病毒核心蛋白介导的核cccDNA的产生胞苷-脱氨，脱嘌呤/脱嘧啶地盘平整，最后cccDNA的降解，阻止乙肝病毒再激活的相互作用。基因组DNA并没有受到影响。因此，诱导核脱氨酶 - 例如，通过淋巴毒素β-受体激活 - 允许新疗法与抗病毒药物现有的发展相结合可以治愈乙肝。

    收稿出版2013年7月18日。
    接受出版2014年2月5日。

疯一点好

希望大家努力在现有药物的配合使用过程中，摸索出可彻底治愈乙肝的方法。用什么药可以减少干扰素的副作用很关键。

疯一点好

请问勤劳的楼主，这篇文章是否就是说明淋巴毒素联合抗病毒治疗可以治愈乙肝呢？

StephenW

回复 疯一点好 的帖子

这篇文章是否就是说明淋巴毒素联合抗病毒治疗可以治愈乙肝呢？


谢谢你的问题, 问题太高深.
只是我的理解:
论文的结论: 通过淋巴毒素β-受体(lymphotoxin-β-receptor)或α-干扰素受体激活, 可以诱导生产核脱氨酶(nuclear deaminases) [由我们自己的基因生产]可降解cccDNA.

疯一点好

好像淋巴毒素可以降解干扰素的肝毒素作用。

StephenW

http://medicalxpress.com/news/2014-02-degradation-viral-dna-cell-nucleus.html
Degradation of viral DNA in the cell nucleus opens new Hepatitis B treatment possibilities

Scientists from the Helmholtz Zentrum München and the Technische Universität München have discovered how the viral DNA of the hepatitis B virus (HBV) can be degraded in the cell nucleus of liver cells, consequently allowing the virus to be eliminated. Viruses such as HBV can persist by depositing their genetic information (DNA) in the cell nucleus, where the DNA is normally not degraded. This prevents antiviral drugs from eliminating these viruses. But the newly discovered mechanism could make this possible without damaging the infected cell in the liver. In the current issue of the prestigious journal Science, the scientists report that now new therapeutic possibilities are consequently opening up.

Although preventive vaccination is possible, the World Health Organization (WHO) reports that more than 240 million people around the world are currently suffering from a chronic hepatitis B infection. They face a high risk of developing liver cirrhosis or even liver cancer. In Germany alone, more than half a million people are affected. Although available antiviral medicines can control the hepatitis B virus, they cannot completely eliminate it. As a result, the HBV in the patient's liver is reactivated as soon as the treatment is discontinued.

This is due to virus DNA (cccDNA: covalently closed circular DNA) "hidden" in the cell nucleus. This virus DNA stores multiple copies of the virus in the nucleus of infected liver cells (hepatocytes) and in this way protects itself from destructive influences. The cccDNA serves as a template for the virus' own proteins and new viral genomes. An international team of scientists headed by Prof. Ulrike Protzer and Prof. Mathias Heikenwälder, Institute of Virology at the Helmholtz Zentrum München and the Technische Universität München, has now found a way to selectively attack and eliminate the viral genetic information in the cell nucleus of the liver cells without damaging the host cell in the process.

"The degradation of viral DNA in the cell nucleus that we describe represents an important mechanism in the defence against the virus", Protzer reports. "Moreover, for the first time, the results offer the possibility to develop a treatment that can heal hepatitis B."

The scientists have discovered that in addition to interferons (the immune system's defence agents), activation of the lymphotoxin β receptor in the host cell promotes certain proteins and supports their function in such a way that they chemically modulate and degrade viral cccDNA. This keeps the virus from reactivating, and also prevents the disease from breaking out again, even after the treatment has ended. On the other hand, the proteins do not influence the genetic information of the host cell itself, which here is the liver cell. "With the activation of the lymphotoxin β receptor, also combined with substances that are already available, we have a very promising new therapy concept available", Heikenwälder explains.

StephenW

病毒DNA在细胞核退化开辟了新的乙肝治疗的可能性

从亥姆霍兹慕尼黑和慕尼黑工业大学的科学家发现了如何乙型肝炎病毒（HBV）的病毒DNA可以降解在肝细胞的细胞核中，从而允许病毒被消除。病毒，如乙肝病毒可通过在细胞核中，其中所述的DNA通常不降解沉积它们的遗传信息（DNA）的存在。这可以防止抗病毒药物的消除这些病毒。但是，新发现的机制可以使这成为可能而不损坏在肝脏被感染的细胞。在有名望的科学杂志最新一期，科学家报告说，现在新的治疗可能性因此开放。

虽然预防接种是可能的，世界卫生组织（ WHO）的报告说，在世界各地超过240万人，目前正从慢性乙肝感染。他们面临着发展为肝硬化甚至肝癌的高风险。仅在德国，有超过五十万人受到影响。虽然现有的抗病毒药物可以控制乙肝病毒，他们不能完全消除它。其结果是，在患者的肝脏HBV的是尽快治疗被中断激活。

这是由于病毒的DNA （ cccDNA的：共价闭合环状DNA ） “隐藏”在细胞核内。此病毒的DNA储存病毒的多个副本在感染的肝细胞（肝细胞）的细胞核并以这种方式从破坏性影响，保护自身。该cccDNA的充当病毒自身蛋白和新病毒的基因组为模板。科学家们通过教授乌尔里克Protzer和教授马蒂亚斯Heikenwälder ，病毒学研究所在亥姆霍兹慕尼黑中心和慕尼黑工业大学，为首的一个国际研究小组已经发现了一种有选择地攻击和消灭病毒的遗传信息的细胞核肝细胞而不损伤的过程中，宿主细胞。

“病毒DNA中，我们描述了细胞核的降解表示对病毒的防御的一个重要机制” ， Protzer报告。 “此外，第一次，结果提供了可能性，开发出可以治愈乙型肝炎治疗”

科学家们已经发现，除了干扰素（免疫系统的防御剂），活化在宿主细胞中的淋巴毒素β受体促进某些蛋白质，并支持其功能的这样一种方式，它们的化学调节和降低病毒的cccDNA 。这样可以使病毒从重新激活，并且还防止从疾病爆发一次，治疗结束之后也是如此。另一方面，蛋白质不影响宿主细胞本身，它在这里是肝细胞的遗传信息。 “随着淋巴毒素β受体，还结合已经是可用物质的激活，我们已经提供了非常有前途的新疗法的概念” ， Heikenwälder解释。

疯一点好

对译文中的某些描述不是很清楚，有些句子不太理解，但还是有关淋巴毒素β受体的作用，估计这又是一个有前途的治疗方法，真盼望新疗法实现的一天尽快到来。

17017196

是一个有前途的治疗方法