研发中的乙肝治疗药物

newchinabok

研发中的乙肝治疗药物替诺福韦替诺福韦为口服前药，已经获得批准上市，用于治疗HIV感染。替诺福韦为核苷逆转录酶抑制剂，对于HIV和野生型或拉米夫定耐药的HBV都有抗病毒活性。应用替诺福韦对HIV/HBV合并感染的病人进行治疗，无论病人之前是否接受过抗HIV治疗，替诺福韦都能明显降低血清HBV DNA的水平。而用于HBV的替诺福韦的推荐剂量为10mg/day，在这个剂量下，替诺福韦对HIV RNA水平和CD4+细胞计数没有作用。
最近的一项开放标签临床试验比较了替诺福韦和阿德福韦对53名拉米夫定耐药的HBV患者的效果。35名患者接受替诺福韦72-130周的治疗，18名患者接受阿德福韦60-80周的治疗。所有接受替诺福韦治疗的患者在治疗的最初几周内就出现了HBV DNA水平的显著抑制，无论病人是否合并有HIV感染。而接受阿德福韦治疗的患者情况有很大不同。在48周时，只有44%的患者显示HBV DNA水平<105拷贝/ml，而替诺福韦组是100%（p<0.001）。两组都没有出现严重的不良反应。替诺福韦组的患者也没有出现长期（130周）表型病毒耐药征象。由于这项试验并不是随机临床试验，因此结果应慎重考虑。但显示了替诺福韦有治疗HBV的潜力，特别是拉米夫定耐药性HBV。
β-L-核苷酸β-L-核苷酸是天然核苷酸的β-L-构象形式，这一类药物包括telbivudine（L-脱氧胸腺嘧啶，L-dT）、torcitabine（L-脱氧胞嘧啶，L-dC）和L-脱氧腺苷（L-dA），是一类可用于HBV感染的新型抗病毒药物。所有的β-L-核苷酸类药物都被证明对肝DNA病毒有强效、选择性和特异性的抑制活性。但最近的一项体外研究发现telbivudine和torcitabine对拉米夫定耐药性YMDD突变株可能没有活性。目前，telbivudine是临床研究最深入的β-L-核苷酸类药物。
一项国际多中心，双盲Ⅱb临床试验结果已公布，结果令人鼓舞。104名慢性乙肝患者随机分组接受如下治疗方式中的一种：telbivudine单独治疗（400或600mg/天）、telbivudine 400或600mg/天+拉米夫定100mg/天联合治疗、拉米夫定100mg/天单独治疗。治疗持续52周。含有telbivudine的两个组的抗病毒效果都显著好于拉米夫定单独治疗组。含有telbivudine的两个组的的血清HBV DNA水平降低的中位数值为6.1-6.4log10，而拉米夫定组的降低值是4.7log10。28%单独治疗的患者获得了HBeAg的消失，telbivudine单独治疗组这个数据是33%，而联合治疗组的数据是17%。根据这项为期一年的Ⅱb临床试验进行病毒动力学分析，和拉米夫定单独治疗组相比，含有telbivudine的治疗组的患者显示了更快和更明显的首期病毒清除效应，二期病毒清除效果也明显提高。病毒动力学模型分析显示更好的二期病毒清除效果与HBV感染细胞更快的病毒清除有关。这与telbivudine治疗1年多获得的更显著的临床效果相关。不久前公布的正在进行的GLOBEⅢ期试验阶段性结果显示，不论对HBeAg阳性还是阴性的慢性乙型肝炎患者，使用正在开发中的药物telbivudine治疗1年后，在所有评价的病毒学指标上和拉米夫定相比都有更好的反应性。
另一个有希望的β-L-核苷酸药物是valtorcitabine(val-LdC)，这是torcitabine的前药，口服利用度提高，目前正在进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验。这项试验包括7个剂量（50-1200mg/day）的valtorcitabine，单次给药，为期4周，之后有12周的随访期。参加者为HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者。在未治疗前，患者的HBV DNA水平大于7log10拷贝/毫升，ALT水平是正常上限值的1-5倍。Valtorcitabine的治疗获得了剂量依赖性的病毒载量的降低。900mg/day剂量组的患者HBV DNA水平平均降低了3.04log10。这个数字表示4周治疗使病毒载量降低了99.9%。此外，该项试验显示valtorcitabine的耐受性很好。
体外和动物实验都显示β-L-核苷酸药物联合使用具有协同作用。但由于这些药物还没有一个获得批准，因此用于人体的联合治疗试验还没有开展。
其它开发中的乙肝治疗药物国外对治疗病毒性肝炎新药的研制侧重于开发抗肝炎病毒药。目前，国外在研的乙肝预防和治疗药物(包括疫苗)总共有62个，其中处于注册阶段的有4个，注册前阶段的有1个，III期临床研究的有8个，这些处于后期开发中的治疗药物及疫苗占在研乙肝治疗药物总数的45.2%。显示了国外对乙肝治疗药物的研发已经达到一定的水平。
从在研药物的作用类别来看，这些在研乙肝治疗药物大多数还是疫苗、免疫调节剂和抗病毒药，其中抗病毒药34个（其中干扰素有5个），免疫调节剂8个，肝保护剂1个，疫苗有19个，包括预防用疫苗9个，治疗用疫苗10个(某些疫苗兼为治疗用和预防用)。从中可以看出，在研药物还是以抗病毒药、疫苗和免疫调节剂为主，分别占总数的54.9%，30.6%和12.9%。这说明研发还是以消除体内病毒和截断病毒感染为主要目的。特别值得一提的是治疗用疫苗的开发，可谓是治疗方法的一大进步。
表1：国外乙肝治疗在研药物作用分类状况

作用类别		在研药物数	占比（%）
抗病毒药（除干扰素外）		29	46.8
干扰素		5	8.1
免疫调节剂		8	12.9
肝保护剂		1	1.6
疫苗	治疗用疫苗	9	14.5
	预防用疫苗	10	16.1

从在研各类药物所处的进程来看，除干扰素外的抗病毒药物有44.8%处于Ⅱ期临床开发阶段，干扰素则有20%处于注册阶段，而治疗用疫苗有20%处于Ⅱ期临床开发阶段，预防用疫苗则有44.0%处于Ⅱ期临床开发阶段。从中可以看出，干扰素作为已使用多年，且较为成熟的产品，后续开发较少；抗病毒药物正成为在研药物的主流，随着对抗病毒药物作用机制的不断挖掘，新型抗病毒药物亦不断涌现。而治疗用疫苗亦是人类的另一大希望所在，从其所处阶段来看，一直有公司在不断地开发研究着，但要真正进入临床应用，看来尚有一段时间。预防用疫苗亦已是成熟产品，后续产品大多是开发预防与治疗兼备的疫苗，这应该说是疫苗开发的一大进步，当然，与生物技术的突飞猛进是分不开的。
乙肝疫苗乙肝疫苗主要分为预防用疫苗和治疗用疫苗2种，现阶段，全球范围内有关乙肝疫苗的研究在临床前阶段以上的有19个品种，其中治疗用疫苗10种，预防用疫苗9种。在这些疫苗中，处于Ⅱ期临床阶段以上的共有6种，包括4种预防用疫苗和2种治疗用疫苗。
表2：在研中的乙肝疫苗

名称	研发公司	状态
预防性疫苗
hepatitis-A&B vaccine, Si	Sinovac Biotech	注册
hepatitis-B vaccine-3, GSK	葛兰素史克	注册前
hepatitis-B vaccine, Berna-2	Berna Biotech	Ⅱ期
paediatric vaccines, Chiron	Chiron	Ⅱ期
DTap-HepB vaccine, LG Life	LG Life Sciences	Ⅰ期
DTaP-Hep-B vaccine, SciGen	SciGen	临床
HR-5I	赛诺菲-安万特	临床前
hepatitis-B vaccine, Scancell	Scancell	临床前
hepatitis-B vaccine, SciGen	Scancell	临床前
治疗性疫苗
hepatitis-B vaccine, Berna	Berna Biotech	注册
hepatitis-B vaccine, Oxxon	Oxxon Therapeutics	Ⅱ期
hepatitis-B vaccine, Microsci	Microscience	Ⅰ期
hepatitis-B vaccine, Innogen-2	Innogenetics	Ⅰ期
hepatitis-B vaccine, Berna-4	Berna Biotech	临床前
hepatitis-B vaccine, GenPhar	GenPhar	临床前
HBV DNA vaccine, PowderMed	PowderMed	临床前
hepatitis-B vaccine, SciGen	Scancell	临床前
hepatitis-B vaccine, Stressgen	Scancell	临床前
hepatitis-B vaccine, Virexx	ViRexx	临床前

抗病毒药物目前，全球范围内有关治疗乙肝的抗病毒药物的研究在临床前阶段以上的有34个品种，其中在Ⅱ期临床以上的有15个品种。
表3：在研中的抗乙肝病毒药物

适应症状态	名称	研发公司	产品状态
注册	NOV-205	Novelos Therapeutics	注册
	interferon, Serono (β1a)	Serono	上市
Ⅲ期临床	恩曲他滨(emtricitabine)	Gilead Sciences	上市
	替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate)	Gilead Sciences	上市
	汰比夫定（telbivudine）	诺华	Ⅲ期临床
	克拉夫定(clevudine)	Bukwang	Ⅲ期临床
Ⅱ期临床	remofovir	Metabasis Therapeutics	Ⅱ期临床
	EHT-899	Enzo Biochem	Ⅱ期临床
	interferon, Biogen (β1a)	Biogen Idec	上市
	Ampligen	Hemispherx Biopharma	Ⅲ期临床
	LB-80380	LG Life Sciences	Ⅱ期临床
	valtorcitabine dihydrochloride	诺华	Ⅱ期临床
	FTC, racemic, Pharmasset	Pharmasset	Ⅱ期临床
	elvucitabine	Vion Pharmaceuticals	Ⅱ期临床
	HepeX-B	XTL Biopharmaceuticals	Ⅱ期临床
Ⅰ期临床	Alequel	Enzo Biochem	Ⅱ期临床
	3DP-3534	葛兰素史克	Ⅰ期临床
	MIV-210	Medivir	Ⅰ期临床
临床前	robustaflavone	Advanced Life Sciences	临床前
	AM-491	Avexa	临床前
	AVI-4065	AVI BioPharma	临床前
	anti-hepatitis-B, Axxima	Axxima	临床前
	HBV CTL therapy, Chromos	Chromos Molecular Systems	临床前
	interferon, Hayashibara(alpha)	Hayashibara	Ⅲ期临床
	interferon, HGS (alpha)	Human Genome Sciences	Ⅱ期临床
	KP-1212/1461	Koronis	临床前
	MBI-1313	Migenix	临床前
	VF-233	Molecules for Health	临床前
	amdoxovir	Non-industrial source	Ⅱ期临床
	antivirals, Nucleonics	Nucleonics	临床前
	PA-457	Panacos	Ⅱ期临床
	hepatitis-B therapy, Pharmasse	Pharmasset	临床前
	interferon, SkyePharma (alpha2b)	SkyePharma	临床前
	anti-RA MAb, YuHan	YuHan	临床前

免疫调节剂如今，全球范围内可用于乙肝治疗的免疫调节剂研究在临床前阶段以上的有8个品种，其中处于Ⅱ期临床阶段以上的共有5个品种。
表4：在研中的免疫调节剂

适应症状态	名称	研发公司	产品状态
Ⅲ期临床	PolyA-PolyU	Hemispherx Biopharma	Ⅲ期
	hepatitis-B prevention,Dynavax	Dynavax Technologies	Ⅲ期
Ⅱ期临床	CpG-7909	Coley	Ⅱ期
	HE-2000	Hollis-Eden Pharmaceuticals	Ⅱ期
	KRN-7000	Kirin Brewery	Ⅱ期
临床前	PEG-thymalfasin, SciClone	SciClone Pharmaceuticals	临床前
	VIR-401	Virax	临床前
	Fgl2 MAb	Trillium Therapeutics	临床前

ding1661

interferon, Serono (β1a)

这个注明上市，是什么药？

9病成医

咬牙硬挺

有这么多啊，希望有一两个脱颖而出，感谢楼主分享，新一年继续充满希望。

开心老黄牛

谢谢分享

cmfg

ding1661 发表于 2013-12-30 17:08
interferon, Serono (β1a)

这个注明上市，是什么药？

干扰素之类的吧

火星人

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