降低的HBV复制延长IFNa的治疗早期免疫反应

StephenW

Reduction of HBV replication prolongs the early immunological response to IFNa therapy
Anthony T. Tan 1,, Long Truong Hoang 2,, Daniel Chin 3, Erik Rasmussen 3, Uri Lopatin 3,,
Stefan Hart 3, Hans Bitter 3, Tom Chu 3, Lore Gruenbaum 3, Palani Ravindran 3, Hua Zhong 3,
Ed Gane 4, Seng Gee Lim 5, Wan Cheng Chow 6, Pei-Jer Chen 7, Rosemary Petric 3,
Antonio Bertoletti 1,8,⇑,, Martin Lloyd Hibberd 2,
1 Singapore Institute for Clinical Sciences, A⁄STAR, Singapore;
2 Genome Institute of Singapore, A⁄STAR, Singapore;
3 Hoffmann-La Roche,
Switzerland;
4 Auckland City Hospital, Auckland, New Zealand;
5 National University Hospital, Singapore;
6 Singapore General Hospital, Singapore;
7 National Taiwan University Hospital, Taipei, Taiwan;
8 Program in Emerging Infectious Disease, Duke-NUS Graduate Medical School, Singapore

Background & Aims: The interaction between HBV replication
and immune modulatory effects mediated by IFNa therapy is
not well understood. We characterized the impact of HBV DNA
replication on the early IFNa-induced immunomodulatory
mechanisms.
Methods:We interrogated the transcriptional, serum cytokine/
chemokine and cellular immune profiles of 28 patients with
HBeAg+ chronic HBV infection (CHB) randomly assigned to one
of 4 treatment cohorts (untreated n = 5, weekly dosing of
360 lg Pegasys [PegIFNa] n = 11, daily dose of 300 mg Viread
[tenofovir disoproxil fumarate, TDF] n = 6, or a combination of
both n = 6). Samples were characterized at multiple early time
points through day 14 of therapy, after which all patients were
given standard of care (180 lg Pegasys injected subcutaneously,
weekly).
Results: PegIFNa induced a distinct and rapid up-regulation of
IFN signaling pathway that coincided with increase detection of
distinct serum cytokines/chemokines (IL-15, IL-6, and CXCL-10)
and the up-regulation of the frequency of proliferating NK and
activated total CD8+ T cells. IFNa treatment alone did not result
in rapid decay of HBV replication and was not able to restore
the defective HBV-specific T cell response present in CHB
patients. In addition, the IFNa immune-stimulatory effects
diminished after the first dose, but this refractory effect was
reduced in patients where HBV replication was simultaneously
inhibited with TDF.
Conclusions:We present here the first comprehensive description
of the early effects of IFNa treatment on immune and viral
biomarkers in HBeAg+ CHB patients. Our results show that
PegIFNa-induced innate immune activation directly benefits
from the suppression of HBV replication.

StephenW

降低HBV复制的延长到IFNa的治疗早期免疫反应
安东尼T.谭1 ， ？ ，张庭长晃2 ， ？ ，秦文华3 ，埃里克·拉斯穆森3 ，乌里洛帕廷3 ， ？ ，
斯特凡·哈特3 ，汉斯苦3 ，汤楚3 ，绝杀Gruenbaum 3 ，帕拉尼拉文德兰3 ，钟华3 ，
埃德甘恩4 ，生吉林5 ，万乘周6 ，陈培哲7 ，迷迭香彼得里奇3 ，
安东尼奥贝托列提1,8 ， ⇑ ， ？ ，马丁·劳埃德Hibberd 2 ， ？
1新加坡临床科学研究所， A / STAR ，新加坡;
新加坡2基因组研究所， A / STAR ，新加坡;
3霍夫曼罗氏公司，
瑞士;
4奥克兰市医院，奥克兰，新西兰;
5国立大学医院，新加坡;
6新加坡中央医院，新加坡;
7台大医院，台北，台湾;
在新兴传染病，杜克 - 新加坡国立大学医学研究生院，新加坡8程序

背景与目的：乙型肝炎病毒复制之间的相互作用
和IFNa的治疗介导的免疫调节作用是
不能很好地理解。我们的特点HBV DNA的影响
对早期IFNa的诱导免疫调节复制
机制。
方法：我们审问的转录，血清细胞因子/
趋化因子和28例患者的细胞免疫与型材
大三阳+慢性HBV感染（ CHB）随机分配给一个
4治疗同伙（未处理N = 5，每周给药
360 LG派罗欣？ [ PegIFNa ] N = 11 ，每天服用300毫克的Viread ？
[富马酸替诺福韦酯， TDF ] N = 6，或者它们的组合
两个n = 6 ） 。样品进行了表征在多个时间早
通过治疗14天指出，之后所有患者均
护理给定的标准（ 180 LG派罗欣？皮下注射，
每周一次） 。
结果： PegIFNa引起明显的和快速上调
干扰素信号通路，与增加检测恰逢
不同的血清细胞因子/趋化因子（IL- 15，IL -6， CXCL -10）
和上调增殖的NK的频率和
活化的总CD8 + T细胞。单独IFNa的治疗并没有导致
在HBV复制迅速衰减，并且没能恢复
在HBV特异性存在于慢性乙肝有缺陷的T细胞反应
患者。此外， IFNa的免疫刺激作用
首次剂量后消失，但这种难治效果
减少患者，其中HBV复制是同步
抑制与TDF 。
结论：我们在座的第一个全面的描述
的IFNa的治疗对早期影响免疫和病毒
生物标志物治疗HBeAg + CHB患者。我们的结果表明
PegIFNa诱导先天免疫激活直接受益
从HBV复制的抑制。