besifovir（LB80380）v 与恩替卡韦IIb期multicentred亚洲慢性乙型肝

StephenW

Gut   doi:10.1136/gutjnl-2013-305138                                                                                                                                                
                        

• Hepatology
  

                        

• Original article
  

                        
Phase IIb multicentred randomised trial of besifovir (LB80380) versus entecavir in Asian patients with chronic hepatitis B                                                         

• Ching-Lung Lai1,
• Sang Hoon Ahn2,
• Kwan Sik Lee2,
• Soon Ho Um3,
• Mong Cho4,
• Seung Kew Yoon5,
• Jin-Woo Lee6,
• Neung Hwa Park7,
• Young-Oh Kweon8,
• Joo Hyun Sohn9,
• Jiyoon Lee10,
• Jeong-Ae Kim10,
• Kwang-Hyub Han2,
• Man-Fung Yuen1
  

- Author Affiliations

                              

•                                        1Department of Medicine, University of Hong Kong, Hong Kong, Hong Kong
•                                        2Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea
•                                        3Department of Internal Medicine, Korea University College of Medicine, Seoul, Korea
•                                        4Department of Internal Medicine, Pusan National University School of Medicine, Yangsan, Korea
•                                        5Department of Internal Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea
•                                        6Department of Internal Medicine, Inha University College of Medicine, Incheon, Korea
•                                        7Department of Internal Medicine, University of Ulsan College of Medicine, Ulsan, Korea
•                                        8Department of Internal Medicine, Kyungpook National University College of Medicine, Daegu, Korea
•                                        9Department of Internal Medicine, Hanyang University College of Medicine, Seoul, Korea
•                                        10LG Life Sciences, Ltd., Seoul, Korea
  

                              

• Correspondence to  Professor Man-Fung Yuen, Department of Medicine, The University of Hong Kong, Hong Kong; [email protected] and Professor Kwang-Hyub Han, Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea; [email protected]
  

                              

• Received 22 April 2013
• Revised 5 August 2013
• Accepted 6 August 2013
• Published Online First 26 August 2013
  

                           
                                                         Abstract                                                                                                                                 

Background Besifovir (LB80380) is an acyclic nucleotide phosphonate effective in hepatitis B virus (HBV) DNA suppression for both treatment-naive  and lamivudine-resistant chronic hepatitis B (CHB) patients in preliminary studies.                                 

                                                               
                                                                                                                                 

Design We aimed to compare the safety and antiviral activity of two doses of besifovir (90 mg and 150 mg daily) with entecavir 0.5 mg daily in CHB patients. 114 patients were randomised to receive besifovir 90 mg daily (n=36), besifovir 150 mg daily (n=39)              or entecavir 0.5 mg daily (n=39). HBV DNA and liver biochemistry, including serum L-carnitine levels, were monitored.                                 

                                                               
                                                                                                                                 

Results At week 48, in the intention-to-treat population, the proportion of patients achieving undetectable HBV DNA (<20 IU/mL) were 63.6%, 62.9% and 58.3%, respectively (p>0.05). The serum mean log10 HBV DNA changes from baseline for the HBeAg-positive patients were −5.84, −5.91 and −6.18, respectively; and for the HBeAg-negative              patients were −4.65, −4.55 and −4.67, respectively (p>0.05). There were no differences in the proportions of patients achieving normalisation of alanine aminotransferase (91.7%, 76.9%, 89.7%, respectively) and HBeAg seroconversion (11.11%, 15%, 9.52%,                 respectively) among all three groups. None of the patients had resistant mutations or increase in serum creatinine of >0.5 mg/dL  from baseline. 64 (94.1%) patients on besifovir had lowering of serum L-carnitine (not tested in entecavir patients). L-carnitine levels returned to normal with carnitine supplement.                                 

                                                               
                                                                                                                                 

Conclusions At 48 weeks, 90 mg and 150 mg daily of besifovir were non-inferior to entecavir 0.5 mg daily in treatment-naive CHB patients. The only significant side effect of besifovir was L-carnitine depletion, requiring carnitine supplementation.                                 

                                                               
                                                         

StephenW

背景Besifovir（LB80380），是一个环核苷膦有效的乙型肝炎病毒（HBV）DNA抑制天真和治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎（CHB）患者在初步研究中。

设计，我们的目的是比较两种剂量（90毫克和150毫克，每日besifovir）与恩替卡韦0.5 mg，每日CHB患者的安全性和抗病毒活性。 114例患者随机接受毫克，每日besifovir 90组（n = 36），besifovir每日150毫克组（n = 39）或恩替卡韦每日0.5毫克组（n = 39）。 HBV DNA和肝功能，包括血清L-肉碱水平，进行了监测。

结果在第48周，意向性治疗人群中，患者达到HBV DNA检测不到（<20 IU / mL）的比例分别为63.6％，62.9％和58.3％，分别为（P> 0.05）。平均log10的血清HBV DNA的变化，从基线HBeAg阳性患者分别为-5.84，-5.91和-6.18，分别为HBeAg阴性患者，分别为-4.65，-4.55和-4.67（P> 0.05） 。实现在所有三组的谷丙转氨酶正常化（91.7％，76.9％，89.7％）和HBeAg血清转换（11.11％，15％，9.52％，分别）患者的比例无显着差异。没有病人有耐药突变或从基线血清肌酐> 0.5 mg / dL的增加。 64例（94.1％）上besifovir的降低血清L-肉碱（恩替卡韦的患者在没有测试）。肉碱的补充左旋肉碱水平恢复正常。

结论在48周，90毫克和150毫克每天besifovir的非劣恩替卡韦在治疗初治的慢性乙型肝炎患者每天0.5毫克。唯一的重大副作用besifovir的是左旋肉碱枯竭，需要补充左旋肉碱。

StephenW

肉碱                                                                                        维基百科，自由的百科全书
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肉碱

IUPAC中文名称

(R)-3-羟基-4-三甲基铵基丁酸内盐

INN通用名

Carnitine

CADN通用名

左式肉碱

分子式

C7H15NO3

分子量

161.199 g/mol

CAS号

541-15-1

ATC代码

A16

半衰期

?

排泄途径

尿液( > 95%)肉碱 (carnitine)，或音譯卡尼丁，是一種类氨基酸，屬於季铵阳离子複合物，可以透過生物合成方法從赖氨酸及蛋氨酸兩種氨基酸合成產生[1]。肉碱存在有兩個立体异构：包括有生物活躍的L-肉碱，以及其非生物活躍的对映异构体D-肉碱[2]。以化學方式合成，同時存在L和D兩種肉碱的化合物，則一般以「DL-肉碱」的形式標示。
左式肉碱最初是以黄粉虫的生长因子而被發現，當時曾被命名為「維生素Bt」。在生物的細胞裡，當脂肪新陳代謝產生能量時，左式肉碱是把脂肪酸從胞質溶膠運送到線粒體內所必需的，以防止脂肪酸積聚在細胞內。在世界各地，左式肉碱經常都被包裝成為營養補充劑而售賣，並聲稱能夠幫助燃燒脂肪，幫助減肥。

Carnitine is a quaternary ammonium compound biosynthesized from the amino acids lysine and methionine.[1] In living cells, it is required for the transport of fatty acids from the cytosol into the mitochondria during the breakdown of lipids (fats) for the generation of metabolic energy. It is widely available as a nutritional supplement. Carnitine was originally found as a growth factor for mealworms and labeled vitamin BT,[2] although carnitine is not a proper vitamin.[3] Carnitine exists in two stereoisomers: Its biologically active form is L-carnitine, whereas its enantiomer, D-carnitine, is biologically inactive.[4]

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StephenW

Healio › Hepatology › Chronic Hepatitis › News
Besifovir noninferior to entecavir for chronic HBV in phase 2b trial
Lai CL. Gut. 2013;doi:10.1136/gutjnl-2013-305138.

  
Patients with chronic hepatitis B treated with besifovir experienced similar outcomes to entecavir recipients, but often required carnitine supplementation, in a recent study.

In a multicenter, phase 2b trial in Asia, researchers randomized 114 adult patients with chronic hepatitis B to receive either 0.5 mg entecavir (n=39) or 90 mg (n=36) or 150 mg (n=39) besifovir daily for 48 weeks. All participants had compensated liver disease and had been HBsAg-positive for more than 6 months prior to screening. Patients were evaluated biweekly for 4 weeks, then every 4 weeks until 24 weeks of treatment, then every 8 weeks until completion.

At all evaluated time points, HBV DNA reduction occurred at similar rates across the three groups. Incidence of undetectable HBV DNA did not differ significantly between groups, occurring in 63.6% of the 90 mg group, 62.9% of the 150 mg group and 58.3% of the entecavir group. ALT normalization also occurred at similar rates (91.7%, 76.9% and 89.7%, respectively), as did HBeAg seroconversion (11.11%, 15% and 9.52% of patients in each group). No participants experienced an HBV DNA reduction of fewer than 2 log₁₀ copies/mL after 24 weeks (primary treatment failure).

Nearly all besifovir recipients (94.1% across both groups), experienced a reduction in serum levels of L-carnitine, which resolved after supplementation. Significantly more patients in the 150 group experienced this reduction than in the 90 mg group (P=.002).

No participants developed resistant mutations or experienced serum creatinine increases of more than 0.5 mg/dL. One patient in the 90 mg group experienced virologic breakthrough. Three participants in the 150 mg group and two in the entecavir group experienced hepatic flares, but these were not considered related to treatment.

“With its high potency (comparable with entecavir), its effectiveness in lamivudine-resistant patients and its absence of renal toxicity up to 48 weeks of treatment, besifovir (taken together with carnitine supplement) is a potential alternative agent for the treatment of CHB,” the researchers concluded. “It is also an effective agent for patients with lamivudine or telbivudine resistance. … Further studies are required to determine which of these doses is the optimal dose.”

Disclosure: Researchers Ching-Lung Lai, MD, and Man-Fung Yueng, MD, PhD, reported serving as consultants for LG Life Sciences, Ltd. Jin-Woo Lee, MD, PhD, and Jeong-Ae Kim, PhD, are employees of LG Life Sciences.

在一项多中心，在亚洲的2b期试验中，研究人员114名成年慢性乙型肝炎患者随机接受无论是0.5毫克恩替卡韦组（n = 39）或90毫克组（n = 36）或150 mg组（n = 39 ） besifovir每天48周。所有与会者代偿性肝病，一直HBsAg阳性超过6个月前筛选。评估患者每两周4周，然后每4周，直到24周的治疗，然后每8个星期，直到完成。

在所有评估的时间点， HBV DNA下降的发生率相似，横跨三个组。 HBV DNA检测不到的发病率并未显着不同群体之间，发生在90毫克组的63.6％ ，62.9 ％， 150毫克组和58.3 ％的恩替卡韦组。 ALT正常化也发生率相似（91.7 ％，76.9 ％和89.7 ％，分别） ， HBeAg血清转换（各组患者的11.11％ ，15％和9.52％ ） 。没有经历参与者HBV DNA下降少于2个日志1 0拷贝/ mL的24周后（主要治疗失败） 。

几乎所有besifovir的受助人跨两个群体（94.1 ％ ） ，经历了一个降低血清中的L -肉碱，补充后解决。显着更多的患者在150组经历了本次减持比90 mg组（ P = 0.002） 。

没有开发参与者耐药突变或经验丰富的血清肌酐增加超过0.5毫克/升。 90毫克组的一个病人在经历了病毒学突破。 150毫克组和恩替卡韦组三个参与者经历了肝耀斑，但这些都没有考虑相关治疗。

“凭借其高效力（与恩替卡韦） ，其有效性在拉米夫定耐药的患者和其肾毒性治疗48周的情况下， besifovir （一起补充肉碱）是一种潜在的替代剂，用于治疗慢性乙型肝炎， “研究人员得出结论。 “这也是与拉米夫定或替比夫定耐药患者的有效药物。 ...需要进一步的研究，以确定这些剂量是最佳的剂量。

报告披露：研究人员赖清龙， MD ，满丰涌鑫，博士，作为顾问LG生命科学有限公司李津宇，博士，博士生郑阂金，雇员LG生命科学。

齐欢畅2

我们的目的是比较两种剂量（90毫克和150毫克，每日besifovir）与恩替卡韦0.5 mg，每日CHB患者的安全性和抗病毒活性。 114例患者随机接受毫克，每日besifovir 90组（n = 36），besifovir每日150毫克组（n = 39）或恩替卡韦每日0.5毫克组（n = 39）。 HBV DNA和肝功能，包括血清L-肉碱水平，进行了监测。

结果在第48周，意向性治疗人群中，患者达到HBV DNA检测不到（<20 IU / mL）的比例分别为63.6％，62.9％和58.3％，分别为（P> 0.05）。平均log10的血清HBV DNA的变化，从基线HBeAg阳性患者分别为-5.84，-5.91和-6.18，分别为HBeAg阴性患者，分别为-4.65，-4.55和-4.67（P> 0.05） 。实现在所有三组的谷丙转氨酶正常化（91.7％，76.9％，89.7％）和HBeAg血清转换（11.11％，15％，9.52％，分别）患者的比例无显着差异

齐欢畅2

从以上的实验数据表明besifovir比恩替卡韦的效果更好。是个不小的进步，毕竟恩替是现有的最强抗hbv病毒药物。

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能治愈吗？

StephenW

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能治愈吗？不能治愈.

我调查了一下. 这临床试验2b是在2011年完成的。似乎没有3期临床试验