在亚洲乙肝乙肝表面抗原定量在自然病程中的作用

StephenW

陳益程 Yi-Cheng Chen

胃腸肝膽科系  肝臟科

長庚醫療財團法人 林口長庚紀念醫院
在亚洲的乙肝病毒感染乙肝表面抗原定量的自然病程中的作用
The Role of HBsAg Quantification in the Natural Course
of HBV Infection in Asia
Yi-Cheng Chen & Yun-Fan Liaw
Published online: 4 June 2013
# Springer Science+Business Media New York 2013

HBsAg Levels in Different Phases of Chronic Hepatitis B

There are longitudinal and cross-sectional studies on serum
HBsAg and HBV DNA levels in different phases of chronic
hepatitis B. During the natural course of chronic hepatitis B,
both serum HBV DNA and HBsAg levels decrease gradually
from immune tolerance to low replicative phase. In a
longitudinal study in Hong Kong [9•], serum HBsAg and
HBV DNA levels remained as high as 5 log10 IU/mL and
7.5–8 log10 IU/mL, respectively, during 8-year follow-up
period in immune tolerance phase. One cross-sectional
study in Taiwan recruiting 251 HBV infected patients
showed HBsAg level of 3.65 log10 IU/mL and HBV DNA
of 6 log10 IU/mL in immune tolerance phase [12]. Another
cross-sectional study recruiting 220 treatment-naïve Asian
patients revealed HBsAg level at 4.5 log10 IU/mL and HBV
DNA at 8.2 log10 IU/mL [10]. In the immune clearance
phase, the HBsAg level decreased to 3.5–4 log10 IU/mL
and HBV DNA to 6–7 log10 IU/mL in the longitudinal study
[9•]. The HBsAg and HBV DNA levels usually decline
slightly when immune tolerance phase proceeding to immune
clearance phase. When HBeAg seroconversion occurred
during the immune clearance phase, the HBV DNA
levels decreased further but the HBsAg level remained
steady [9•]. During the HBeAg-negative stage, the HBsAg
and HBV DNA level in the inactive phase was 1.5–2.2 and
2–2.5 log10 IU/mL, respectively, in contrast to 2.5–3 and 4–
5 log10 IU/mL, respectively, in those with HBV reactivation
[9•]. The corresponding figures of HBsAg and HBV DNA
levels in Taiwanese and Asian prospective cross-sectional
studies [10, 12] are consistent with the longitudinal data
[9•]. The gradual changes in HBsAg and HBV DNA levels
were similar to the results in a cross-sectional study of
European prospective [13]. The HBsAg levels in difference
phases of chronic HBV infection are summarized in Table 1
based on the Asian studies as mentioned above.
The correlation between serum HBsAg and HBV DNA
levels was variable in different studies. In one study of 67
asymptomatic HBV carriers, the patients were stratified into
HBeAg-positive with HBV DNA >4x106 IU/mL and
HBeAg-negative with HBV DNA >20000, 200–20000
and <200 IU/mL. The corresponding HBsAg levels were
4.83, 3.22, 2.93 and 2.68 log10 IU/mL, respectively [18]. The
results showed a positive correlation between HBV DNA and
HBsAg levels in both HBeA-positive and HBeAg-negative
status. In another cross-sectional study, 251 patients were
divided into groups of immune tolerance, immune clearance,
inactive carrier and reactivation phases based on the natural
course. The correlation of HBsAg and HBV DNA levels was
higher in the immune tolerance, immune clearance and
reactivation phases, but lowest in the inactive phase [12]. The
overall analysis in the longitudinal study of 117 patients
showed a moderate correlation between serum HBsAg and
HBV DNA levels (r=0.61, p<0.001), being better in HBeAg
positive patients (r=0.66, p<0.001) than that in HBeAg negative
patients (r=0.41, p<0.01) [9•]. In the study of Asian
prospective [10], there was a modest correlation observed in
immune clearance phase (r=0.77, p=0.0001), but poor correlation
in immune tolerance (r=0.30, p=0.09), low-replicative
(r=0.22, p=0.11) and HBeAg-negative hepatitis phases
(r=0.29, p=0.008). Overall, the correlation between HBsAg
and HBV DNA levels is mostly positive in HBeAg-positive
patients but poor in HBeAg-negative status [9•, 19]. The
distribution of HBsAg levels between genotype B and C
was similar in different phases of natural course except that
serum HBsAg level in low-replicative phase was lower (2.24
log10 IU/mL) in genotype B as compared to genotype C (3.34
log10 IU/mL) in one study [10]. However, it should be
interpreted cautiously as some patients had insufficient HBV
DNA to determine the genotype.

Table 1 Levels of HBsAg and HBV DNA during the natural course of chronic hepatitis B
Immune tolerance phase   Immune clearance phase    Immune control/inactive carrier    Reactivated HBeAg-negative disease  Reference
HBsAg level (log10 IU/mL)
4.9–5.0                           3.5–4.0                            1.5–2.2                                      2.5–3.0                                         [9•]
4.53                                4.03                                2.86                                           2.86                                             [10]
3.65                                3.81                                2.52                                           2.77                                             [12]
4.96                                4.37                                3.09                                           3.86                                             [13]
HBV DNA level (log10 IU/mL)
7.5–8                              6.0–7.0                            2.0–2.5                                      4.0–5.0                                         [9•]
8.22                                8.02                                <2.6                                          4.95                                             [10]
6.0                                  6.57                                3.55                                          4.82                                             [12]
8.04                                7.47                                 2.54                                          5.67                                            [13]

StephenW

慢性乙型肝炎的不同阶段HBsAg水平

有纵向和横截面的研究对血清
在不同阶段的慢性HBsAg和HBV DNA水平的
B型肝炎在慢性乙肝的自然病程，
血清HBV DNA和HBsAg水平逐渐降低
从免疫耐受低复制期。在
在香港的纵向研究[9]，血清HBsAg和
HBV DNA水平仍然高达5 log10的国际单位/毫升，
7.5-8 log10的国际单位/毫升，分别在8年随访
免疫耐受期的时期。剖
在台湾招募251 HBV感染患者的研究
3.65 log10的IU / mL和HBV DNA水平呈乙肝表面抗原
6个log10 IU / mL的处于免疫耐受阶段[12]。另一
横断面研究招募220治疗初治的亚洲
患者发现乙肝表面抗原水平4.5 log10的IU / mL和HBV
DNA在8.2个log10 IU / mL的[10]。在免疫清除
阶段，乙肝表面抗原水平下降3.5-4 log10的国际单位/毫升
和HBV DNA 6-7 log10的国际单位/毫升的纵向研究中
[9]。 HBsAg和HBV DNA水平下降
免疫耐受阶段时稍微进行免疫
清仓阶段。当发生HBeAg血清转换
在免疫清除期，HBV DNA
水平进一步下降，但HBsAg的水平仍然存在
稳定的[9]。在HBeAg阴性阶段，乙肝表面抗原
和HBV DNA水平在非活动期为1.5-2.2
2-2.5 log10的国际单位/毫升，分别对比,2.5-3和4  -
5 log10的国际单位/毫升，分别在HBV再激活
[9]。 HBsAg和HBV DNA的相应数字
在台湾和亚洲的前瞻性横断面水平
研究[10，12]与纵向的数据是一致的
[9]。 HBsAg和HBV DNA水平的逐步变化
在横断面研究的结果相似
欧洲未来的[13]。 HBsAg水平差异
慢性HBV感染的阶段总结在表1中
根据如上文所述的亚研究。
血清HBsAg和HBV DNA之间的相关性
在不同的研究水平是可变的。在一项研究中，67
无症状乙肝病毒携带者，患者分为
HBeAg阳性与HBV DNA> 4x106 IU / mL的
HBeAg阴性与HBV DNA> 20000，200-20000
和<200 IU / mL的。相应的HBsAg水平
4.83，3.22，2.93和2.68 log10的国际单位/毫升，分别为[18]。该
结果HBV DNA和之间呈正相关
既HBeA阳性和HBeAg阴性HBsAg水平
状态。在另一横断面研究中，251例患者
分为群体免疫耐受，免疫清除，
基于自然的惰性载体和激活阶段
场。 HBsAg和HBV DNA水平的相关性
较高的免疫耐受，免疫清除，
激活的阶段，但最低的无效阶段[12]。该
在纵向的整体分析研究117例
呈中度相关，血清HBsAg和
HBV DNA水平相关（r = 0.61，P <0.001），即更好的HBeAg阳性
HBeAg阴性阳性患者相关（r = 0.66，P <0.001）
性（r = 0.41，P <0.01）[9]。在亚洲的研究
准[10]，是一个温和的相关性
免疫清除期相关（r = 0.77，P = 0.0001），但相关性较差
免疫耐受相关（r = 0.30，P = 0.09），低复制
相关（r = 0.22，P = 0.11）和HBeAg阴性肝炎阶段
相关（r = 0.29，P = 0.008）。总体而言，之间的相关性HBsAg的
HBeAg阳性，HBV DNA水平大多是积极的
HBeAg阴性状态的病人，但穷人[9，19]。该
B，C基因型之间的HBsAg水平分布
类似的自然病程的不同阶段，除了
在低复制期的血清HBsAg水平低（2.24
log10的国际单位/毫升）B型相比，C型（3.34
log10的国际单位/毫升）在一项研究中[10]。然而，它应该是
谨慎解释一些患者有不足HBV
的DNA，以确定基因型

StephenW

HBsAg Level for Inactive HBsAg Carriers
HBeAg-negative patients with HBV DNA <2000 IU/mL
and persistently normal ALT can be classified as inactive
HBV carriers [20–22]. This cut-off HBV DNA level is
controversial in several reports [23–26]. A study in Italy
followed up 209 genotype D HBV carriers for a median
period of 34.5 months to investigate serum HBsAg levels
and their role in differentiating inactive from active liver
disease. It was found that HBsAg levels were significantly
lower in 56 inactive carriers than those in 153 active carriers
(62.12 vs. 3029 IU/mL, respectively). The combination of a
single assay of HBsAg <1000 IU/mL and HBV DNA
<2000 IU/mL can be used to identify inactive carriers with
a positive predictive value (PPV) of 87.9 % and a negative
predictive value (NPV) of 96.7 % [11]. Other studies from
Europe also support this level to define inactive HBsAg
carrier [27, 28]. ATaiwan study has also shown that HBsAg
carriers with HBV DNA<2000 IU/mL and HBsAg<
1000 IU/mL have low chance to develop HBeAg negative
hepatitis [29•]. The HBsAg levels of inactive phase were
below 3 log10 IU/mL in all studies in Asian patients of
whom the vast majority were infected with genotype B or
C HBV [9•, 10, 12, 13]. It appears that the data are not
different from those of genotype D infected patients [11].

非活动性HBsAg携带者的乙肝表面抗原水平
HBeAg阴性患者HBV DNA<2000 IU/毫升
ALT持续正常，可以归类为无效
乙肝病毒携带者[20-22]。这个截止HBV DNA水平
争议在几份报告中[23-26]。意大利的一项研究
随访209 D基因型乙肝病毒携带者的中位数
调查期为34.5个月血清HBsAg水平
和他们的角色区分无效的活动性肝病
疾病。结果发现，HBsAg水平显着
56比153运营商的非活动性携带者
（62.12比3029 IU/毫升，分别）。该组合物包括
单一的检测HBsAg的<1000 IU/ mL和HBV DNA
<2000 IU / mL的，可以用于识别非活动性携带者
为87.9％，阳性预测值（PPV）和负
预测值（NPV）为96.7％[11]。其他研究
欧洲也支持这个级别定义非活动性HBsAg
载体[27，28]。 a台湾研究还表明，乙肝表面抗原
<2000 IU/ mL和乙肝表面抗原携带者与HBV DNA<
1000 IU / mL的低机会发展HBeAg阴性
肝炎[29]。非活动期的HBsAg水平
低于3 log10的国际单位/毫升在所有的研究在亚洲患者
其中绝大多数感染B基因型或
ÇHBV[9，10，12，13]。数据不出现
从这些不同的基因型ð感染者[11]。

咬牙硬挺

感谢分享

StephenW

HBsAg Levels and Disease Progression in Chronic
Hepatitis B
Patients with chronic hepatitis B are at risk of developing
hepatic decompensation, cirrhosis and hepatocellular carcinoma
[2, 30]. HBV replication is believed to be the driving
force of these disease progressions [2]. The longitudinal study
in Hong Kong [9•] showed a baseline HBsAg >1.5 log10
IU/mL as cut-off value with a sensitivity of 93 % and a
specificity of 40 % for active disease in HBeAg-negative
chronic hepatitis B. Recently, a study in 1068 Taiwanese
HBeAg-negative patients with low HBV DNA (<2000 IU/mL)
during a mean follow-up of 13 years has shown that patient
with a baseline HBsAg ≥1000 IU/mL has a higher risk of
developing HBeAg-negative hepatitis, multiple HBeAgnegative
hepatitis, hepatitis flare and cirrhosis with a hazard
ratio (HR) of 1.5, 1.7, 2.3 and 4.1, respectively, when compared
with patients with HBsAg <1000 IU/mL. In addition,
baseline HBsAg ≥1000 IU/mL was also associated with an
upsurge of HBV DNA ≥2000 IU/mL at year 3 of follow-up in
overall cohort (18.3 % vs. 10.5 %) and subcohort with a
baseline ALT <40 U/L (17.2 % vs. 9.9 %) when compared
with patients of HBsAg <1000 IU/mL [29•]. A French study
including 129 HBeAg-negative patients with genotype A to E
has shown that combination of HBsAg ≤1000 IU/mL and
HBV DNA ≤200 IU/mL could screen high risk of HBV
reactivation from inactive carriers with a sensitivity of 92 %,
a specificity of 51 %, a PPVof 30%and a NPVof 96%[31]. A
recent report from the Risk Evaluation of Viral Load Elevation
and Associated Liver Disease/Cancer-Hepatitis B Virus (REVEAL-
HBV) study has shown that the HRs of cirrhosis developmentwere
1.68 and 2.20 for serum HBsAg levels of 100–
999 and ≥1000 IU/mL, respectively, when comparing those
with HBsAg level <100 IU/mL [32].

HBsAg水平和慢性疾病进展
B型肝炎
慢性乙型肝炎患者是在风险的发展
肝功能失代偿，肝硬化和肝癌
[2，30]。 HBV的复制被认为是驾驶
这些疾病进行有效[2]。纵向研究
在香港[9]表明基线的HBsAg>1.5 log10的
IU / mL的截止值的灵敏度为93％和
HBeAg阴性的活动性疾病的特异性为40％
慢性乙型肝炎近日，一项研究，1068年台湾
低HBV DNA（<2000 IU / mL的HBeAg阴性患者）
在平均随访13年表明，病人
与基线的HBsAg≥1000 IU / mL的具有的更高的风险
HBeAg阴性肝炎，多发性HBeAgnegative
肝炎，肝炎耀斑和肝硬化危险
比（HR）为1.5，1.7，2.3和4.1，分别比较，当
患者与HBsAg<1000 IU/毫升。另外，
基线乙肝表面抗原≥1000 IU/毫升，也与
高潮的HBV DNA≥2000 IU/ mL的3年随访
与整个群体（18.3％比10.5％）和subcohort
基线ALT<40 U / L（17.2％比9.9％）相比，
与患者的HBsAg<1000 IU / mL的[29]。法国的一项研究
包括129基因型患者HBeAg阴性A至E
已经表明，结合的HBsAg≤1000 IU / mL的
HBV DNA≤200 IU / mL的筛选HBV的高风险
激活非活动性携带者的敏感性为92％，
特异性为51％，PPVof30％及NPVof的96％[31]。一
最近的一份报告，从风险评估中的病毒载量海拔
和相关的肝脏疾病/癌症，肝炎乙肝病毒（REVEAL
HBV）的研究已经表明，肝硬化的HR developmentwere
1.68和2.20的血清HBsAg水平100 -
999≥1000 IU/ mL时，分别进行比较时，这些
与HBsAg水平<100 IU / mL的[32]。

StephenW

HBsAg Levels and Liver Fibrosis Stage

In the natural course of CHB, minimal histologic change
was observed in immune tolerant and inactive residual
phases, whereas liver histology of active hepatitis occurs
in both immune clearance phase and reactivation stage [2].
Increased necroinflammation that results from repeated hepatitis
flares can lead to subsequent fibrosis and liver disease
progression. Recently, two studies have addressed the association
of serum HBsAg level and fibrosis severity of liver
disease in treatment-naïve CHB patients [33, 34•]. One
study recruited 140 HBeAg-positive patients in Hong Kong.
Compared to those with fibrosis score >1, patients with
fibrosis score ≤1 had significantly higher HBsAg levels
(4.7 vs. 3.9 log10 IU/mL, p<0.001). Among the patients
with ALT ≤2 upper limit of normal (ULN), serum HBsAg
level is an independent factor for predicting insignificant
fibrosis. Serum HBsAg ≥25000 (4.4 log10) IU/mL can predict
fibrosis score ≤1 in CHB patients with a sensitivity of
86.4 %, specificity of 75 %, PPV of 92.7 % and NPV of
60 % [33]. Another cross-sectional study included 406 CHB
patients in Europe. By stratification according to severity of
liver fibrosis, an increasing severity of fibrosis was associated
with a decreasing serum HBsAg level in HBeAg-
positive patients (r=0.43, p<0.0001) [34•]. There was no
correlation between HBsAg level and severity of fibrosis
observed in HBeAg-negative patients. By analysis stratified
with genotype, a serum HBsAg level of 3.85 log10 IU/mL
would provide a sensitivity of 100 %, a specificity of 86 %
and a NPV of 100 % to differentiate mild fibrosis from
moderate to advanced fibrosis in HBeAg-positive patients
infected with HBV genotype B or C. The mechanism of this
inverse relationship between serum HBsAg levels and the
severity of liver fibrosis is unclear. The increasing host
immune response with suppression of HBV DNA replication
and decreased production and secretion of HBsAg in
late immune tolerance and early immune clearance phases
may be the speculated explanation [33, 34•]. In spite of the
different population, these two studies provide a noninvasive
method of serum HBsAg assay to assess the severity of
fibrosis in HBeAg-positive CHB patients in Asia where
genotype B and C are predominant.

HBsAg水平与肝纤维化分期

在慢性乙肝的自然病程，最小的病理变化
观察免疫耐受和无效的残余
阶段，而肝脏组织学活动性肝炎的发生
两种免疫清除期和激活阶段[2]。
增加坏死性炎症，导致反复肝炎
耀斑可能会导致随后的纤维化和肝脏疾病
的进展。最近，两个协会的研究已经解决了
血清HBsAg水平与肝纤维化程度
疾病在治疗初治慢性乙肝患者[33，34]。一
研究招募了140名在香港的HBeAg阳性患者。
相比那些与纤维化评分> 1时，患者
纤维化评分≤1 HBsAg水平有显着较高
（4.7比3.9 log10的国际单位/毫升，P <0.001）。其中患者
ALT≤正常上限（ULN），血清HBsAg
水平是一个独立的预测微不足道的因素
纤维化。血清HBsAg≥25000（4.4个log10）IU / mL的可预测
纤维化评分≤1在慢性乙型肝炎患者的敏感性为
86.4％，特异性为75％，PPV 92.7％，净现值为
60％[33]。另一项横断面研究，包括406 CHB
患者在欧洲。根据严重程度分层
肝纤维化，纤维化程度不断增加相关
减少HBeAg的血清HBsAg水平
阳性患者相关（r = 0.43，P <0.0001）[34]。有无
HBsAg的水平和纤维化程度之间的相关性
HBeAg阴性患者中观察到。通过分层分析
基因型，血清HBsAg水平为3.85 log10的国际单位/毫升
将提供一个敏感性为100％，特异性为86％
和100％的净现值来区分轻度纤维化
中度HBeAg阳性患者晚期纤维化
感染HBV基因型B或C的机制
血清HBsAg水平和反比关系
肝纤维化的严重程度目前还不清楚。增加主机
免疫反应抑制HBV DNA复制
和减少生产和分泌HBsAg的
免疫耐受的晚期和早期免疫清除阶段
可能是推测的说明[33，34]。尽管在
不同的人口，这两项研究提供了一种非侵入性的
血清HBsAg检测方法来评估的严重程度
在亚洲，在HBeAg阳性CHB患者纤维化
B，C基因型为主。

StephenW

HBsAg Levels and the Risk for HCC

In a preliminary report from the REVEAL-HBV study, the
baseline HBsAg level was significantly associated with
HCC risk in a dose–response manner. The HR of HCC
development in patients with HBV DNA ≥2000 IU/mL plus
HBsAg ≥1000 IU/mL and HBV DNA <2000 IU/mL plus
HBsAg ≥1000 IU/mL was 9.22 and 5.53, respectively, as
compared with HBV DNA <2000 IU/mL plus HBsAg
<100 IU/mL [35]. They also showed recently that the HRs
of HCC development in patients with baseline HBsAg
levels of 100–999 and ≥1000 IU/mL were 2.83 and 4.06,
respectively, when comparing those with HBsAg levels
<100 IU/mL [32]. In the Elucidation of Risk Factors for
Disease Control or Advancement in Taiwanese Hepatitis B
Carriers (ERADICATE-B) study [36•], 2688 Taiwanese
non-cirrhotic chronic hepatitis B patients were followed-up
for a mean period of 14.7 years. HCC developed in 191
patients with an average annual incidence rate of 0.5 %.
Although a higher serum HBsAg level was associated with
an increased HCC risk with a dose–response manner
(p=0.001), the HBsAg level was not associated with higher
risk of HCC on overall analysis using univariate analysis by
Cox proportional hazards regression model. However, on
subanalysis of HBeAg-negative patients with HBV DNA
<2000 IU/mL, serum HBsAg ≥1000 IU/mL became an
independent predictor of HCC development with a HR
13.7 when compared with HBsAg <1000 IU/mL.

HBsAg水平和肝癌风险

在REVEAL-HBV研究的一份初步报告，
基线的HBsAg水平显着相关
肝癌的风险在剂量 - 反应方式。肝癌的HR
患者HBV DNA≥2000 IU/毫升加发展
乙肝表面抗原≥1000 IU/ mL和HBV DNA<2000 IU / mL的加
乙肝表面抗原≥1000 IU / mL的为9.22和5.53，分别作为
与HBV DNA<2000 IU/毫升加乙肝表面抗原
<100 IU / mL的[35]。他们最近还表明，HRS
肝癌患者基线HBsAg的发展
100-999≥1000 IU / mL的水平分别为2.83和4.06，
分别进行比较时，与HBsAg水平
<100 IU / mL的[32]。在澄清的风险因素
在台湾B型肝炎的疾病控制或提高
运营商（根除-B）的研究[36]，2688台湾
非肝硬化的慢性乙肝患者随访
平均期限为14.7年。肝癌开发191
患者平均年发病率为0.5％。
虽然更高的血清HBsAg水平与
剂量反应的方式增加肝癌风险
（P = 0.001），乙肝表面抗原水平与较高的
HCC风险的全面的分析，采用单因素分析
Cox比例风险回归模型。然而，在
HBeAg阴性患者HBV DNA的亚组分析
<2000 IU/ mL时，血清HBsAg≥1000 IU / mL的成为
肝癌发展与人力资源的独立预测因素
13.7与HBsAg<1000 IU/毫升。

StephenW

HBsAg Levels and Prediction of HBsAg Seroclearance

HBsAg seroclearance is considered to be the closet status to
a “cure” of chronic hepatitis B and the following prognosis
is excellent unless the patient had developed cirrhosis or had
concurrent viral infection [3, 4, 37]. This rare event usually
occurs after a long duration of sustained biochemical remission
with low or undetectable HBV viral load [38]. Several
studies have attempted to use HBsAg levels for the prediction
of spontaneous HBsAg seroclearance. A Hong Kong
study of inactive HBsAg carriers during a median follow-up
period of 8 years showed that a>1 log10 IU/mL decline in
HBsAg level was associated with a higher chance of HBsAg
seroclearance [9•]. A longitudinal study involving 103
HBeAg-negative patients followed-up for a mean duration
of 7.3 years found that an HBsAg cut-off level of 100 IU/mL
had a PPV of 53 % and a NPV of 97 % to predict HBsAg
seroclearance. Combination of HBsAg ≤100 IU/mL and
HBV DNA ≤2000 IU/mL at baseline had the highest chance
(HR 13.84) of clearing HBsAg in 5 years [39]. ATaiwanese
study followed 390 patients right after spontaneous HBeAg
seroconversion for a mean duration of 7.4 years and found
that HBsAg level <1000 IU/mL was a better predictor than
HBV DNA level <2000 IU/mL for HBsAg seroclearance
and that serum HBsAg <100 IU/mL with an HBV DNA
level <200 IU/mL predicted HBsAg seroclearance within
6 years with a sensitivity of 83.3 % and a specificity of
92.1 % [40]. They further investigated 688 HBeAg-negative
patients with HBV DNA <2000 IU/mL at entry and found
that HBsAg level <10 IU/mL was the strongest (HR 13.2)
predictor of HBsAg seroclearance after a mean follow-up of
11.6 years [41]. Although serum HBV DNA is not a good
predictor for HBsAg seroclearance, low serum level has a
synergistic effect on the subsequent HBsAg seroclearance
during follow-up. The REVEAL-HBV study in Taiwan with
2491 HBeAg-negative CHB patients and 13-year follow-up
recently showed the lower baseline serum HBV DNA
levels, the stronger the associations between spontaneous
HBsAg seroclearance and serum HBsAg levels [42•]. The
multivariate-adjusted rate ratio of HBsAg seroclearance was
6.04 for HBsAg level <100 IU/mL with HBV DNA
≥2000 IU/mL at baseline, whereas the corresponding rate
ratio was 38.93 for HBsAg <100 IU/mL with undetectable
HBV DNA at baseline.
The studies as mentioned above have provided remote
(6–13 years) predictors for HBsAg seroclearance. Two
case–control studies on the serial changes of serum HBsAg
levels before HBsAg seroclearance have addressed the role
of HBsAg levels in the prediction of HBsAg seroclearance
in 1–3 years. One study showed that the decline of serum
HBsAg level was significant and accelerated within 3 years
before HBsAg seroclearance and a combination of HBsAg
level ≤200 IU/mL plus a decrease of ≥1 log10 IU/mL in a
preceding 2-year period had a PPV of 97 % and 100 % for
HBsAg seroclearance at 1 and 3 years, respectively [43•].
The other large study confirmed that an HBsAg level
<200 IU/mL followed by an HBsAg reduction of 0.5 log10
IU/mL/year was the best predictor of HBsAg seroclearance
within 3 years of follow-up [44]. In patients with HBsAg≥
200 IU/mL, a 0.5-log10 reduction in HBsAg during next
year may also predict subsequent HBsAg seroclearance in
3 years with a PPV of 67–74 % and a NPV of ~98 % [44,
45]. The prediction of HBsAg seroclearance using quantitative
serum HBsAg is summarized in Table 2.

StephenW

乙肝表面抗原转阴的HBsAg水平与预测

乙肝表面抗原转阴被认为是衣柜状态
“治疗”慢性乙型肝炎和预后以下
是优秀的，除非患者已经发展为肝硬化或有
并发病毒感染[3，4，37]。通常这种罕见的事件
后会出现持续时间很长的持续生化缓解
低或检测不到HBV病毒载量[38]。几个
研究都试图用HBsAg水平的预测
自发的HBsAg转阴。一名香港
非活动性HBsAg携带者的研究期间，平均随访
8年的周期表明，> 1 log10的国际单位/毫升下降
乙肝表面抗原水平与乙肝表面抗原的机会较高
转阴[9]。一项纵向研究，涉及103
HBeAg阴性患者随访的平均持续时间
7.3年发现乙肝表面抗原100 IU / mL的截止
PPV为53％和97％的净现值预测乙肝表面抗原
转阴。的HBsAg≤100 IU / mL的组合
HBV DNA≤2000 IU / mL的基线有机会最高
（HR = 13.84），在5年内清除乙肝表面抗原[39]。 ATaiwanese
研究随访了390例患者后自发性HBeAg
血清转换的平均持续时间为7.4年，发现
该乙肝表面抗原水平<1000 IU / mL的是一个更好的预测比
HBV DNA水平<2000 IU / mL的乙肝表面抗原转阴
而且血清HBsAg与HBV DNA <100 IU /毫升
水平<200 IU / mL的乙肝表面抗原转阴内预测
6年的敏感性为83.3％，特异性为
92.1％[40]。他们还调查了688例HBeAg阴性
患者HBV DNA <2000 IU /毫升的入口和发现
<10 IU /毫升，乙肝表面抗原水平是最强的（HR = 13.2）
预测乙肝表面抗原转阴后平均随访
11.6年[41]。虽然血清HBV DNA是不是一个好
乙肝表面抗原转阴的预测，低血清水平有
在后续的HBsAg血清清除的协同效应
随访期间。 REVEAL-HBV研究在台湾
2491 HBeAg阴性CHB患者和13年随访
最近表现出较低的基线血清HBV DNA
水平之间的关联性越强自发
乙肝表面抗原转阴和血清HBsAg水平[42]。该
多变量调整率比乙肝表面抗原转阴
6.04为乙肝表面抗原水平与HBV DNA <100 IU /毫升
≥2000 IU / mL的基线，而相应的利率
比率为38.93乙肝表面抗原<100 IU / mL的检测不到
HBV DNA的基线。
上述研究提供了远程
（6-13岁）的预测，乙肝表面抗原转阴。二
血清HBsAg的序列变化的病例对照研究
乙肝表面抗原转阴前的水平，已经解决了角色
乙肝表面抗原转阴的预测HBsAg水平
在1-3年。一项研究表明，血清下降
乙肝表面抗原水平显着加速在3年内
乙肝表面抗原转阴，乙肝表面抗原的组合前
电平≤200 IU /毫升，加上减少≥1 log10的国际单位/毫升在
前2年期PPV为97％和100％
乙肝表面抗原转阴，分别在1年和3年[43]。
其他的大型研究证实，乙肝表面抗原水平
<200 IU / mL的HBsAg的减少0.5个log10
IU /毫升/年的乙肝表面抗原转阴是最好的预测
在3年的随访[44]。在患者与乙肝表面抗原≥
200 IU / mL时，在明年0.5 log10减少乙肝表面抗原
今年还可以预测随后的乙肝表面抗原转阴
3年PPV为67-74％及净现值〜98％[44，
45]。乙肝表面抗原转阴的预测采用定量
血清HBsAg概述于表2。

StephenW

Table 2    Prediction of HBsAg seroclearance using quantitative HBsAg levels
                                                               Prediction of HBsAg seroclearance                                                                       Reference
Parameter                                                Year       Sensitivity (%)     Specificity (%)        PPV (%)         NPV (%)          HR
Remote prediction  
HBsAg ≤100 IU/mL                                    7.3       75                      91                         53                  97                  13.84       [39]
HBsAg <100 IU/mL                                    6         70                      96.5                       50                  98.5               20.8         [40]
HBsAg <100 IU/mL+HBV DNA <200 IU/mL 6         83.3                    92.1                      45.5                98.6                –            [40]
HBsAg <10 IU/mL+HBV DNA <2000 IU/mL 11.6     –                        –                          –                      –                   13.2        [41]
HBsAg <100 IU/mL+HBV DNA undetectable 13        –                        –                          –                      –                   38.93      [42•]
Short-term prediction
HBsAg ≤200 IU/mL                                     1         100                    62                        36                     100                –            [43•]
HBsAg ≤200 IU/mL+HBsAg decline≥1 log10
  IU/mL in preceding 2 years
                                                                  1         73                     98                         97                    79                   –            [43•]
HBsAg ≤200 IU/mL                                      3          81                    72                         49                    92                   –            [43•]      
HBsAg ≤200 IU/mL+HBsAg decline≥1 log10
  IU/mL in preceding 2 years
                                                                  3        19                      100                     100                     56                  –             [43•]
HBsAg <200 IU/mL                                      3        84.2                    73.4                   76.2                    81.9               –             [44]
Annual HBsAg reduction >0.5 log10 IU/mL    3        62.8                     88.7                    86.2                    65.7              –            [44]
HBsAg ≥200 IU/mL + annual HBsAg
  reduction >0.5 log10 IU/mL
                                                                  3        74.1                    89.4                     60.6                   91.3               –             [44]
HBsAg >200 IU/mL +HBsAg decline≥1 log10
  IU/mL in following 2 years
                                                                  3        75                        96                         67                     98                 –             [45]


PPV Positive predictive value; NPV Negative predictive value; HR Hazard ratio