核苷（酸）类似物治疗慢性乙肝：何时停药

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2013-07-04

作者：中山大学附属第三医院 谢冬英

目前，关于核苷（酸）类似物治疗达标后停药问题：如何停药、停药后是否会复发、如何降低复发率以及复发后如何再治疗等等，需要临床医生不断探究与证实。

HBeAg血清学转换是停药后持久应答的前提

在最新的美国肝病研究学会（AASLD）、欧洲肝脏研究学会（EASL）、亚太肝脏研究学会（APASL）及中国指南中均谈到了治疗终点及停药问题。其中，EASL指南指出，在目前抗病毒治疗方法的条件下，很少能达到理想治疗终点，即停止治疗后持续乙肝表面抗原（HBsAg）消失，伴有或不伴抗HBs转换；更现实的治疗终点是诱导持续病毒学应答或维持病毒学应答。

指南的停药建议为停药奠定了一定的理论基础，对于乙肝病毒e抗原（HBeAg）（+）的乙肝患者，中国2010年指南建议，乙肝病毒（HBV）DNA低于检测下限，丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常， HBeAg血清学转换后，再巩固至少1年（经过至少2次复查，每次间隔6月）仍保持不变、且总疗程至少2年者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发；2012年APASL慢性乙肝诊疗指南与2012年EASL慢性乙肝治疗指南建议，HBV DNA检测不到且HBeAg血清学转换≥12个月者，可考虑终止治疗。

临床研究同样证实，发生HBeAg血清学转换的患者停药后复发率低。在一项回顾性分析研究（临床肝胆病杂志 2011,27:1275）中，将60例接受核苷（酸）类似物治疗≥12个月后停药的CHB患者（因经济、生育等原因或达到指南停药标准后停药）分为三组，即HBeAg未转阴停药组、HBeAg转阴停药组和HBeAg血清学转换停药组，分析显示发生HBeAg血清学转换的患者停药6个月内复发率显著低于其他两组（图1）。而且，如在患者发生HBeAg血清学转换的基础上继续巩固治疗2年以上，停药后6个月的复发率仅8.3%（图2）。



停药后具有高持久应答的预测因素

部分患者虽然已发生HBeAg血清学转换，但并不意味着实现HBeAg血清学转换就可以停药，因为部分患者停药后有复发的可能。如何在已发生HBeAg血清学转换的患者中选择可以停药的患者，是许多临床医生关心的问题。一些预测因素将帮助我们更加谨慎地选择可以停药的患者，确保持久应答。许多研究发现，年龄、巩固治疗时间、总治疗时间、HBsAg水平、实现HBeAg血清转换的时间等对持久应答具有预测作用。

一项研究（J Viral Hepat 2010，17：298）显示，年龄≤20岁和介于20~30岁患者的停药后累计复发率分别为9.1%和22.5%, 而年龄介于30~40岁和＞40岁的患者分别为63.5%和52.0%（时序检验，X2=13.597，P = 0.004），提示年龄为复发的预测因子。另一项研究（Hepatology 2010， 51：415）同样提示，不同年龄的患者累计复发率有显著差异，年龄≤40岁患者累计复发率24.6% ,＞40岁患者累计复发率为36.9%（P=0.039）。在该篇研究中还发现巩固治疗也是维持持久应答的预测因素，研究显示，HBeAg转阴后再治疗时间≥12个月的患者累计复发率仅为8.7%，＜12个月的患者累计复发率为61.9% 。

同样，在库恩（Jung Hyun Kwon）等的研究（J Med Virol 2013，85：34））中发现，复发与未复发患者平均巩固治疗时间不同，复发患者HBeAg血清学转换后的平均巩固治疗时间比没有复发患者的要短，分别为（1.9±0.9）年和（3.9±2.7）年（P=0.305）。2012年发表的一项研究提示，如实现HBeAg血清学转换时年龄≤40岁且巩固治疗时间≥15个月的患者停药后具有更持久的应答（图3）。



所以，为提高患者停药的持久应答率，应保证有效病毒抑制的前提下，尽早使用高血清学转换的药物，尽量争取患者40岁以前实现HBeAg血清转换；如患者实现HBeAg血清学转换年龄>40岁，尽量延长巩固治疗的时间。

还有研究提示，总治疗时间也是预测因素之一，对于总治疗时间≥18个月的患者，5年累计复发率为25.1%，而总治疗时间＜18个月的患者该比例则达60%（时序检验，X2=9.899，P=0.002）。

陈（Henry L-Y Chan）等进行的研究显示，与治疗结束时HBsAg水平> 2.0 log10IU/ml的患者相比，治疗结束时HBsAg水平≤2.0 log10IU/ml患者的累计持久应答率更高（图4）。此外，蔡（Wei Cai）等发表在《临床病毒学杂志》（J Clin Virol）的研究发现，HBsAg水平对持久应答率（SR）也具有预测作用，研究显示，与未获得SR者相比，获得SR者HBsAg下降更显著（图5）。替比夫定治疗104周时血清HBsAg水平＜2 log10 IU/ml对停药2年的持久应答具有高度预测作用，其阳性预测值达93%。



专家建议，对于肝硬化的CHB患者不建议停药；对于HBeAg阴性的患者，也需要长期治疗。部分HBeAg阳性患者已达停药标准且强烈要求停药的患者，医生可根据患者的年龄、发生HBeAg血清学转换的时间、血清HBsAg水平、巩固治疗时间、治疗前和停药时肝脏组织学指标等因素进行个体化分析，对预测能持久应答的患者，可谨慎选择停药，但停药后需定期随访，密切监测病情变化。此外，在判断停药指征时，应强调使用灵敏度高和特异度好的检测试剂。当然，关于核苷类似物治疗的停药问题还需要我们进一步的探讨，比如关于如何定义复发，停药对长期组织学和临床转归的影响等等。