肝纤维化治疗的希望

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肝纤维化是坚硬的纤维瘢痕组织过量堆积的结果，是多种慢性肝病晚期共有的病理变化。在工业化国家中，导致肝纤维化的主要原因是慢性肝炎病毒感染、酗酒以及日益增多的非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）。
Cell杂志近日发表了一篇来自美国萨克生物研究所的文章，该所学者研究发现一种人工合成的维生素D--钙泊三醇（已被FDA批准治疗银屑病的药物）可以关闭小鼠肝细胞纤维化反应的开关，这为治疗人类肝纤维化提供了一种潜在的新方法。
"目前没有治疗肝纤维化的有效药物，因此我们相信这一发现为治疗肝纤维化开启一扇新的大门。"萨克基因表达实验室教授、赫尔姆斯里基因组医学中心首席研究员主要作者罗纳德.伊万斯说。
萨克将研究重点放在了在肝纤维化过程中具有重要意义的星状细胞上。星状细胞在激活之后会产生纤维化蛋白，以此来促进损伤愈合。然而在慢性应激状态过程中，局部纤维化扩大，最终会导致肝硬化，增加罹患肝癌的风险，晚期则需要肝移植。
Evans实验室发现了一个基因开关，维生素D相关配体如骨化三醇（一种维生素的激素活性形式）可以通过此开关抑制纤维化。"临床前的研究结果提示’维生素D阻滞’是高度有效的，因此，我们可能会考虑开展在慢性肝病的临床试验。"霍华德·休斯医学研究所研究员Evans说。
以往的研究表明维生素D在肝脏中发挥一定的生理作用，但是"我们发现在肝星状细胞中存在高水平维生素D受体，这可能是一种肝纤维化调节开关。"基因表达室的研究助理、主要作者Ning Ding说。
"目前的治疗方案，都是针对肝病症状的治疗，不能阻止肝纤维化进程，"基因表达室的资深科学家以及本文的共同通讯作者Michael Downes说。在许多肝病患者中，主要病因未被去除，所以肝硬化进程不可避免。我们发现通过作用于基因组，维生素D受体可以同时抑制多种纤维化活化剂。众多不同的纤维化信号通路都汇聚于基因组来影响纤维化反应，因此我们的发现非常重要。
萨克的发现表明，卡泊三醇在星状细胞中可以抑制纤维化反应，这为多因素导致的纤维化进程提供了一种更加安全有效的治疗方案。
萨克的科学家介绍说他们正在计划开展维生素D类似物治疗肝纤维化的临床试验。他们说人工合成维生素D类似物在许多方面优于天然维生素D。首先，天然维生素D仅存在于少量食物中且含量较低，通过照射阳光之后才能在体内合成，且迅速分解；而合成维生素D不易被分解。其次，过量的天然维生素D会导致高钙血症，从而引起恶心、呕吐、尿频、肌无力和关节疼痛等症状；而合成维生素D类似物可以在不增加血钙含量的同时发挥重要作用。
此外，研究者认为这一新的肝纤维化的治疗模式对于其他有纤维化改变的疾病同样有价值，例如肺、肾以及胰腺的纤维化病变。
原文链接：Sunshine hormone， vitamin D， may offer hope for treating liver fibrosis. Science Daily (Apr. 25， 2013

StephenW

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> High Prevalence of Vitamin D Deficiency Among Chronic Hepatitis B Patients Entering a Large Global Prospective Trial (Study GS-US-174-0149) - see attached full poster report
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> Reported by Jules Levin
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> Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) Liver Week, June 6–10, 2013, Singapore
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> Magdy Elkashab1, Graham R. Foster2, Yoon Jun Kim3, Prista Charuworn4, Eduardo B. Martins4, Ben Mitchell4, Phillip Dinh4, Won Young Tak5, Henry Chan6, Xiaoli Ma7, Huy Trinh8
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> 1The Toronto Liver Centre, Toronto, Ontario, Canada; 2Queen Mary University of London, London, UK; 3Seoul National University Hospital, Seoul, South Korea; 4Gilead Sciences, Inc., Foster City, CA, USA; 5Kyungpook National University Hospital, Daegu, South Korea; 6Prince of Wales Hospital, Shatin, New Territories, Hong Kong; 7Drexel University, Philadelphia, PA, USA; 8San Jose Gastroenterology, San Jose, CA, USA
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> CONCLUSIONS
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> Low pretreatment vitamin D levels were highly prevalent in these patients with chronic HBV infection, affecting 93.2% of the enrolled study population
>          – More than half the patients had vitamin D levels that could be classified as vitamin D deficiency (<20 ng/mL)
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> Multivariate analysis suggested a significant association of vitamin D level with season of blood draw, HBV DNA GT, race (white vs not white), calcium level, log10 HBV DNA, HBeAg status, and age at baseline
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> Future directions will focus on impact of pretreatment vitamin D level on the response to various therapies, including combination PEG and TDF treatment, in patients with chronic HBV infection
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>维生素D缺乏症的患病率较高，其中慢性乙型肝炎患者进入全球大型前瞻性研究（研究GS-US-174-0149） - 见附表海报报告
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>记者朱莱
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亚太肝脏研究学会（APASL）肝周，6月6-10日，2013年，新加坡
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麦格迪Elkashab1，格雷厄姆·Foster2，尹君Kim3，普里斯塔Charuworn4，爱德华B. Martins4，本菲利普Dinh4 Mitchell4，赢得年轻Tak5，亨利，小丽MA7，休伊Trinh8 Chan6
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>1The多伦多肝脏中心，加拿大安大略省，多伦多，伦敦大学玛丽2Queen学院，伦敦，英国，韩国首尔国立大学医院，3Seoul;4Gilead科学公司，福斯特城，CA，USA;5Kyungpook国立大学医院，大邱，韩国，香港新界沙田威尔斯亲王医院，7Drexel大学，费城，宾夕法尼亚州，美国;8San何塞消化，圣何塞，加利福尼亚州，美国6Prince
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>结论
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>低预处理维生素D水平非常普遍，在这些患者中，慢性HBV感染，影响登记研究人口的93.2％
>  - 超过一半的患者有维生素D的水平，可以被归类为维生素D缺乏（<20毫微克/毫升）
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>多因素分析显示维生素D水平与抽血GT，种族，HBV DNA（白与不白），钙水平，log10的HBV DNA，HBeAg状态的季节，一个显着的关联和基线时的年龄
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>未来的发展方向，将重点放在应对各种疗法，包括组合PEG和TDF治疗，在慢性HBV感染患者的预处理维生素D水平的影响

咬牙硬挺

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