肝脏疾病治疗的里程碑（1968～2013）

tonychant

概述
从1968～2013年，肝病领域无论诊断还是治疗方面都取得了长足进展。诊断方面的进展包括腹水诊断、消化内镜的应用、病毒学研究进展、影像学技术的发展（包括超声、CT扫描、ERCP技术、MRI及MRC），及最近出现的肝脏瞬时弹性成像。治疗方面的进展包括有效治疗药物的应用和治疗技术的进步，前者包括：糖皮质激素、硫唑嘌呤、利尿剂、广谱强力抗生素、非选择性β受体阻滞剂、抗病毒药物、熊去氧胆酸（UDCA）、米多君、特利加压素，后者包括：曲张静脉的硬化治疗及套扎技术、肝癌的射频消融术、无水酒精注射技术，而治疗技术中取得的最大成就来自于肝移植技术的发展，肝移植技术始于20世纪70年代，而随着其逐步发展，除了尸体肝移植，在某些肝移植中心已经开展了活体肝移植。肝脏病学专业的杂志也逐渐增多，自1981年正式出版Hepatology后，陆续发行了J. Hepatology，Liver（后改名为Liver international）、J. Viral Hepatitis、Hepatology International等。

自身免疫性肝脏疾病的发展历程
自身免疫性肝脏疾病包括原发性胆汁性肝硬化（PBC）、自身免疫性肝炎（AIH）和原发性硬化性胆管炎（PSC）。
原发性胆汁性肝硬化
1952年Sheila Sherlock首次详细描述了英国PBC患者的症状；20世纪60年代，Deborah Doniach发现PBC的血清学标志物--抗线粒体抗体，Peter J. Scheuer则对病理学特点进行了描述。至此，PBC得以确诊。同一时期，PBC第一个疗效观察的临床试验展开，但该试验没有对样本量进行计算，没有根据疾病严重程度进行分层，疗程也很短暂。此后进行了30多项临床试验，唯一可能延缓死亡或肝移植需要的药物是UDCA。Poupon RE于1991年发现胆酸可以改善PBC患者的生化学指标，随机、对照临床试验表明，UDCA可显著延长生存期，成为了PBC的标准治疗。家庭成员中尤其是母亲、姐妹同样受累的情况并不少见，2009年我们首次发表了PBC的基因分析，发现IL-12的免疫调节信号与PBC密切相关。
自身免疫性肝炎
20世纪60年代，澳大利亚学者对AIH的病理学特点进行了描述，并进行了糖皮质激素治疗AIH的临床试验。AIH临床表现多样，多表现为慢性肝炎、肝硬化，但也可表现为急性肝炎甚至暴发性肝炎，老年人会出现终末期失代偿肝硬化，AIH还可能与PBC/PSC重叠出现。1972年Soloway等的随机对照临床试验结果表明，安慰剂组治疗失败率最高，硫唑嘌呤次之，而强的松或强的松加硫唑嘌呤可使治疗失败率降低至10%以下。从此，强的松加硫唑嘌呤成为AIH的标准治疗药物。最近德国学者Manns等采用布地奈德治疗AIH，由于肝脏的首关效应，布地奈德大部分在肝脏内快速代谢，从而避免了强的松治疗出现的全身不良反应，布地奈德成为非肝硬化AIH患者的新选择。无论哪种免疫抑制剂，停药1年内能够维持应答的不足10%。Johnson等的研究发现，单用硫唑嘌呤2mg·kg-1·d-1治疗10年，维持应答的患者比例可达85%，即使复发，加用强的松仍能获得再次应答。妊娠期间应用强的松、硫唑嘌呤是安全的。无症状AIH是否需要治疗尚无定论。其他需要重视的问题是儿童合并PSC、药物诱导的AIH、合并PBC及移植后复发的问题。
原发性硬化性胆管炎
20世纪60年代，很少PSC得到诊断，80年代以来，随着内镜下逆行胰胆管造影术（ERCP）、磁共振胰胆管造影（MRCP）的出现，各年龄段人群均有PSC的检出。MRCP诊断技术取代了ERCP，是最具里程碑意义的进展，同时ERCP也不再单纯用于诊断。PSC还与炎症性肠病（IBD）、结肠癌、胆管细胞癌相关。PSC的治疗手段有限，主要是对症治疗，年轻患者应该考虑肝移植。在自身免疫性肝病中，PSC移植后复发率最高，可达15%。Mendes等研究表明，部分PSC患者IgG4升高，其生存率显著低于IgG4正常患者；另一项研究对IgG4升高的硬化性胆管炎采用糖皮质激素治疗可以取得较好的疗效，因此，重要的是要识别PSC患者中那些继发性硬化性胆管炎的患者，并给予相应治疗。

病毒性肝炎的发展历程
乙型肝炎
1968年，B. Blumberg发现了HBV，从20世纪70年代起，人们认识到乙型肝炎的传播途径包括母婴传播、围生期传播、肠外传播、性传播，同时HBV感染是导致肝细胞肝癌（HCC）的最重要的危险因素。长期应用抗病毒药物治疗可使患者显著获益，一线治疗首选干扰素，但口服抗病毒药物可显著改善患者预后并影响自然病程，尤其是在改善慢加急性肝衰竭、预防移植后肝炎复发、减少HCC的发生、逆转慢性肝病进程等方面，与干扰素联合治疗有可能提高病毒的清除率。乙肝治愈困难，但可以预防，台湾从1984年开始为全部儿童接种乙肝疫苗，HBV携带率由9.8%快速下降到1999年的0.7%，HCC发生率也由0.7%下降到了0.36%。这是一个了不起的成就。建议所有新生儿都接种乙肝疫苗。
丙型肝炎
HCV由Houghton/Alter于1989年发现，HCV急性感染后多数患者表现为无症状慢性感染。感染率最高的国家包括蒙古、埃及，以及南部非洲一些国家。HCV主要通过血液传播，感染后有可能出现冷球蛋白血症、肾衰竭等肝外表现。HCV也是导致HCC的重要危险因素。PEG-IFN-α联合利巴韦林作为标准治疗方案，可提高生存率、降低HCC发生率。从1991～2011年，抗病毒治疗获得长足发展，持续病毒学应答（SVR）率也从最初的6%上升到目前的75%。基于对HCV生活周期的研究，未来将开发出针对更多靶点的抗病毒药物。在2012年AASLD年会上，有研究者采用联合2～3种直接抗病毒药物（DAA）加或不加利巴韦林（无干扰素）进行了小样本研究，治疗12周或24周后，病毒学应答率最高可达100%，研究结果非常令人兴奋。未获SVR需要肝移植的患者，移植后复发率非常高，预后不佳。将来利用现代科技、电脑技术进行远程会诊是提高治愈率的可行方法。
肝病的诊疗已经取得了很大进展，但仍然有很大的提升空间，需要我们有更有效的预防策略、对公众进行健康教育、进行更完善的临床试验以及与基础医学家合作及时转化指导临床。

（来自2013法国巴黎肝炎会议，作者：加拿大多伦多大学 Jenny Heathcote，由北京佑安医院李丽医生整理自演讲幻灯）