4月24日至4月28日，由欧洲肝病研究会（EASL）举办的第48届国际肝病年会在荷兰阿姆斯特丹隆重召开。来自全球近9700名临床与科研工作者齐聚一堂，共同分享和交流来自肝病领域最具权威的专家学者带来的最新研究进展及热点话题。其中，关于核苷（酸）类似物（NA）对慢性乙型肝炎（CHB）患者长期疗效回顾及停药的话题吸引了众多学者的目光。詹森（Janssen）教授指出，对于核苷（酸）类似物的长期疗效评价应从病毒学应答、血清学应答、肝组织学改善及耐药和安全性等方面全面考虑。同时，停药已成为包括欧美国家在内的临床医生面临的普遍问题，就此本次会议特设了专场对CHB治疗的停药问题进行探讨。本文就上述话题，对目前临床上较为常用的几种NA进行分析，以供临床医生参考。
持续抑制乙型肝炎病毒（HBV）复制及血清学应答
病毒学与血清学应答是评价核苷（酸）类似物疗效的主要指标。多项临床研究显示，替比夫定、恩替卡韦及替诺福韦均具有良好的病毒抑制作用。研究显示（数据源于不同研究 ，非直接对照），替比夫定具有较高的乙肝e抗原（HBeAg）血清学转换率。
研究显示，替诺福韦治疗5年HBV DNA<400 copies/ml的比例在意向性治疗人群中为65%，符合试验方案（维持治疗）人群中为97%。恩替卡韦治疗5年时在维持治疗的HBeAg阳性患者中94%实现病毒学应答（HBV DNA<300 copies/ml）。另一项王（Wang Y.M） 等人的研究提示，替比夫定治疗4年76%符合试验方案的HBeAg阳性患者实现了HBV DNA＜300 copies/ml，如24周时患者HBV DNA＜300 copies/ml，则88%患者4年后仍维持病毒学应答（HBV DNA＜300 copies/ml）。
在血清学应答方面，梅瑟林（Marcellin）等研究显示，替诺福韦治疗5年在HBeAg阳性患者中HBeAg转阴率为49%、HBeAg血清学转换率为40%。恩替卡韦在中国人群的3年血清学应答率为27%。Wang Y.M等研究提示[J Viral Hepat 2013,20(4): e37]，接受替比夫定治疗4年，在HBeAg阳性患者中累计HBeAg血清学转换率逐年增加，第1年为27.6%、第2年为41.6%、第3年为48.5%、第4年为53.2%，其中24周实现HBV<300 copies/ml的患者第4年累计HBeAg血清学转换率更高达65.4%（图1）。由此可见，替比夫定具有相对较高的血清学转换率。
肝脏组织学改善
肝脏组织学的改善是评价核苷（酸）类似物疗效的金标准。常（Chang）等2010年发表于《肝脏病学》（Hepatology）的一项研究显示，恩替卡韦中位治疗6年肝脏组织学明显改善，5年后伊沙克（Ishak）纤维化评分≤1的患者比例为72%，Ishak评分下降≥2的患者比例为58%，肝组织学活动指数（HAI）评分≤3的患者比例为75%（图2）。
替比夫定在改善组织学病变方面同样具有良好的效果。研究显示，替比夫定治疗5年，Ishak评分≤2的患者比例为85%，Ishak评分下降≥2的患者比例为71%，HAI评分≤3的患者比例为98%（图3）。
研究显示，替诺福韦治疗5年，96%的患者肝组织学得到改善或没有恶化。
耐药及安全性
耐药问题一直是核苷（酸）类似物治疗的热点话题，研究提示各核苷（酸）类似物的耐药率不尽相同（数据源于不同研究，非直接对照）：拉米夫定5年的累计耐药率达80%；阿德福韦酯对HBeAg阴性患者5年的累计耐药率为29%；而恩替卡韦6年耐药率在1.2%；替诺福韦治疗2年无耐药发生；替比夫定4年的累计耐药率为20%，但如应用路线图优化治疗，即24周时HBV DNA<300 copies/ml的患者加用阿德福韦酯治疗，2年的累计耐药率仅2%（图4）。除耐药率有所不同外，Janssen教授强调，所有核苷（酸）类似物均具有较好的耐受性，但是不同核苷（酸）类似物的临床特点不尽相同，如对肾功能的影响、肌病及肌痛的发生情况等方面均存在差异，虽然发生率很低，但在长期治疗中应密切观察。
停药相关问题
Janssen教授指出，停药已成为医生面临的重要问题。近年国内外指南包括美国肝病学会（AASLD）、亚太肝病学会（APASL）、EASL指南等均将HBeAg血清学转换作为停药的前提。但按照上述指南的推荐标准停药，仍有一定比例复发。我国慢性乙肝防治指南则进一步强调，实现HBV DNA检测不到和HBeAg血清学转换后，延长疗程可以降低复发。替比夫定停药后HBeAg血清学转换持久应答率的分析显示，替比夫定停药后2年仍有80%的患者维持血清学转换。但整体来说，核苷（酸）类似物停药后的复发率仍相对较高，有研究提示，核苷（酸）类似物治疗达到HBeAg血清学转换后停药4年，44%的患者复发。所以，临床上应尽可能延长患者的治疗，如需停药，应从多方面考虑。
Janssen教授在其核苷（酸）类似物长期疗效回顾分析中引用了我国江建宁教授的研究指出，既往拉米夫定耐药、开始治疗至HBV DNA检测不到的时间和停药时乙肝表面抗原（HBsAg）水平均可预测停药后复发（表）。蔡（Wei Cai）等发表在《临床病毒学杂志》（J Clin Virol）的研究也提示，HBsAg水平对持久应答率具有预测作用，替比夫定治疗104周时血清HBsAg水平＜2 log10IU/ml对停药2年的持久应答具有高度预测作用，其阳性预测值达93%。
持续抑制HBV复制、HBeAg血清学转换和肝脏组织学改善情况是评价核苷（酸）类似物长期疗效的主要指标；替比夫定长期治疗不但可很好抑制 HBV的复制，同时HBeAg血清学转换率高，明显改善肝脏组织学病变；慢性乙型肝炎治疗路线图策略可进一步降低替比夫定耐药率，2年耐药率仅为2%；停药是临床医生面临的普遍问题，但要注意停药后复发问题，只有发生HBeAg血清学转换后才可考虑停药。以往是否有拉米夫定耐药、至HBV DNA检测不到的时间、停药时HBsAg水平均可帮助临床医生预测停药后复发。 作者：第二军医大学附属长海医院感染科 万谟彬
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发表于 2013-5-18 23:25