[EASL2013]慢性乙型肝炎最新进展

tonychant

作者：南方医科大学南方医院肝病中心 樊蓉 李咏茵 张小勇 孙剑 侯金林

       第48届欧洲肝脏研究协会年会（EASL 2013 ）于2013年4月24日至28日在荷兰—阿姆斯特丹 RAI会议中心隆重召开。年会内容涉及病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、肝硬化、肝功能衰竭、肝癌及肝移植等。


慢性乙型病毒性肝炎（CHB）研究相关进展

HBV治疗新靶点

       乙型肝炎病毒（HBV）感染宿主后在肝内形成共价闭合环状DNA（cccDNA）, 无论是核苷（酸）类似物或是干扰素均不能清除肝细胞核内的cccDNA，导致病毒持续存在，停药后容易复发。


        德国普罗策（U. Protzer）等发现，激活淋巴毒素β受体（LTbR）可以在体外和体内显著抑制HBV复制。LTbR被激活后可活化NF-κB通路，诱导APOBEC3B表达，进而诱导cccDNA碱基序列突变，促其降解。与核苷（酸）类似物不同，LTbR激活剂停药后不会出现病毒反跳。研究还证明，LTbR活化可长期有效清除细胞中cccDNA，且不会损伤肝细胞。


        cccDNA在肝细胞核内以微染色体形式存在，受到表观遗传学机制的调节。意大利莱夫雷罗（M. Levrero）等发现，靶向组蛋白乙酰化和DNA甲基化的小分子化合物可以抑制HBV的复制，包括p300和PCAF组蛋白乙酰转移酶（HAT）抑制剂、hSirt1/2活化剂、JMJD3去甲基化酶抑制剂等。


        德国单德尔（M. Dandri）等指出，虽然肝细胞再生可以大幅稀释核内cccDNA的含量，但不能完全清除cccDNA，如果不进行抗病毒治疗，HBV感染就会再次复发。因此，在抗病毒治疗的基础上，如果能联合清除肝细胞核内cccDNA的药物，慢性HBV感染有可能成为下一个可以治愈的慢性病毒感染性疾病。


HBV免疫治疗新策略

       HBV感染者免疫功能低下是感染后慢性化的原因之一，因此HBV免疫治疗也是国际研究者一直关注的热点。


       新加坡贝尔托莱蒂（A. Bertoletti）等发现，Toll样受体（TLR）8的激动剂可以刺激肝内自然杀伤（NK）细胞和自然杀伤T（NKT）细胞分泌大量干扰素（IFN）-γ，诱导肝内天然免疫应答发挥抗病毒作用。


       德国U. Protzer系统地回顾了当前乙肝治疗性疫苗的研究现状，提出了一种嵌合性抗原受体连接T细胞的过继免疫治疗策略。研究者将针对HBsAg表位的单克隆抗体的识别序列与T细胞信号转导序列融合，再利用逆转录病毒技术转染T细胞，便可获得大量的HBsAg特异性T细胞。研究者发现，将这种带有嵌合性抗原受体的T细胞输入HBV转基因小鼠模型中后，其能够很好地控制肝内HBV的复制并降低cccDNA的水平。


基因组学研究

        在基因组学研究预测HBV慢性化方面，韩国的金（H. Kim）等利用高通量全基因组芯片，分析了400例慢性乙肝患者和1000例对照者的单核苷酸多态性差异，发现两个位点（EHMT2的rs652888和TCF19的rs1419881）与HBV感染后慢性化相关。


CHB治疗中硬终点的变化

       CHB治疗的硬终点（肝硬化、肝癌）是CHB治疗过程中备受关注的重点问题之一。


        美国W. Kim教授报告了替诺福韦长期治疗与肝癌发生的相关研究，他对来自102和103研究的641例乙肝病毒e抗原（HBeAg）阳性和阴性患者进行长达6年的随访，期间共报告了13例肝癌病例，同时使用REACH-B模型来预测肝癌的发生率。结果显示，自第3.3年起，替诺福韦治疗过程中所观察到的肝癌发生率显著低于预测的肝癌发生率，提示替诺福韦治疗可降低肝癌的发生率。香港中文大学的黄（V. Wong）在1531例接受至少12个月的恩替卡韦治疗患者中，比较了3种肝癌风险评分（CU-HCC、GAG-HCC和REACH-B）及治疗过程中评分变化的临床意义，并评估了肝癌发生相关影响因素。结果显示，基线和治疗中的CU-HCC、GAG-HCC和REACH-B评分，都可很好预测5年肝癌发生，治疗过程中评分的改善也与肝癌发生率降低相关。恩替卡韦治疗过程中，肝癌发生相关因素包括白蛋白水平、肝硬化和病毒持续抑制情况，病毒未能持续抑制的患者的肝癌发生率仍偏高。来自台湾陈（C-J Chen）等通过对2968例慢性HBV感染者随访数据分析，也指出血清HBV DNA清除与肝癌发生率降低密切相关。


免疫耐受期CHB患者的抗病毒治疗

        目前的CHB治疗指南，并未推荐对免疫耐受期的患者进行抗病毒治疗，该人群的抗病毒疗效也尚未明确。新西兰埃德加内（Ed Gane）等进行了一项随机对照、双盲的临床研究，对该人群的抗病毒疗效进行评估。


        研究共纳入126例免疫耐受期CHB患者，随机接受替诺福韦或替诺福韦联合恩曲他滨治疗192周，结果显示，192周时，两组HBV DNA <400 copies/ml发生率分别为55%和76%，HBeAg血清学转换率仅分别为5%和0%。


       该研究表明，免疫耐受期CHB患者的抗病毒疗效仍欠佳，而对该人群患者进行抗病毒治疗是否能降低长期肝硬化、肝癌发生率，仍有待进一步研究。

StephenW

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"德国单德尔（M. Dandri）等指出，虽然肝细胞再生可以大幅稀释核内cccDNA的含量，但不能完全清除cccDNA，如果不进行抗病毒治疗，HBV感染就会再次复发。因此，在抗病毒治疗的基础上，如果能联合清除肝细胞核内cccDNA的药物，慢性HBV感染有可能成为下一个可以治愈的慢性病毒感染性疾病"

"肝细胞再生可以大幅稀释核内cccDNA的含量" -
我个人认为，强效抗病毒药物减少再次感染, 加以上, 解释了:
1. Mycrludex+强效抗病毒药物可能会导致治愈
2. 长期强效抗病毒药物治疗可导致cccDNA的减少，因此减少了HBsAg的水平

齐欢畅2

我觉得，HBsAg的作用是维持免疫耐受，cccdna一直复制产生很多不合格的乙肝病毒零件，hbsag的量很大，足以维持耐受。为什么耐受，人体无法产生大量抗体中和表面抗原，而且如果短期中和了抗原，那血液里将会产生很多残渣了，人体是个智能系统~~
hbsag和cccdna互相支援，导致人体耐受。乙肝本来是个自限性疾病，很容易痊愈的，但大多幼年从母体感染了病毒，没有及时清除病毒。导致耐受。
现在很多药物直接抗病毒复制，其实等于是抑制了cccdna的复制，但其实cccdna只要有很小的复制，就可以维持hbsag的持续更新。这样人体本来的杀毒机制就无法启动。这也是久治不愈的原因了。
如果有一种治疗策略，从源头打ji cccdna，中间打ji复制，同时消耗hbsag，那乙肝治愈就没有大问题了。

StephenW

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我同意hbsag导致人体乙肝耐受.如果有一种治疗策略防止hbsag释放到血液中, 那乙肝治愈就更容易. 这是REP9AC背后的理念.

hchu

“德国单德尔（M. Dandri）等指出，虽然肝细胞再生可以大幅稀释核内cccDNA的含量，但不能完全清除cccDNA，如果不进行抗病毒治疗，HBV感染就会再次复发。因此，在抗病毒治疗的基础上，如果能联合清除肝细胞核内cccDNA的药物，慢性HBV感染有可能成为下一个可以治愈的慢性病毒感染性疾病。”

很想知道，清除肝细胞核内cccDNA的药物，有人在搞吗？

齐欢畅2

我并非不相信rep9ac，但好像从原理上是正确的，实际上还是没有多少消息。
不过既然找到了方向，我想离战胜乙肝也不远了。

lifflefield

cccDNA是不能复制自己的，它的更新来自于，它首先生成RNA，在又RNA生成DNA，再有此DNA生成cccDNA。
只要完美控制RNA到DNA，就能最终清除cccDNA