Nature：抑郁症原因被识别？

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在最新发表于《自然•医学》（Nat Med.2013 Feb 17.）杂志的一项研究中，研究者们识别出了参与突触结构的一种蛋白质可能是抑郁症的原因，他们认为这一结果“对生物标志物和新型治疗药物的开发具有巨大的治疗潜能。”

       美国纽约市西奈山医学院的研究者们发现，重性抑郁障碍（MDD）患者的尸检大脑和暴露于慢性应激小鼠的Rac1表达减少。他们通过操纵Rac1的表达能够控制小鼠的抑郁反应。

       “我们的研究是为数不多的抑郁症研究（2个独立人类队列和动物模型相互验证）之一。Rac1具有巨大的治疗潜能，我希望对此进行进一步研究。”该研究的研究者Scott Russo理学博士在一份声明中说。

       寻找药物靶点

       Rac1是一种参与调控突触结构的小Rho GTP酶蛋白质。

       “目前有一种假说：抑郁症和应激障碍是由大脑回路重构导致的。”Russo博士在接受采访时解释说。

       科学家们让小鼠接受反复社会应激，然后评估动物伏隔核（NAc，大脑的奖赏中心）的基因表达变化。

       研究者们发现，慢性社会应激结束后，小鼠大脑Rac1的表达显著下调，至少持续35天。Rac1不受单次应激的影响，这提示只有诱导抑郁的长期应激源才能够下调Rac1。

       科学家们指出，小鼠慢性应激导致了染色体的表观遗传改变，进而导致Rac1下调。

       它们能够控制对慢性应激的抑郁反应，在某种程度上可以达到慢性抗抑郁药治疗的水平。组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂“在使Rac1的减少恢复正常以及促进抗抑郁反应方面均极度有效。”Russo博士在接受采访时说。

       “我们认为的是，慢性应激导致我们的基因转录这种RAC1基因的能力发生了持久变化，如果以表观基因组为靶点，就可以逆转Rac1的丢失并促进突触和更多正常的健康反应。”他说。

       和在小鼠中一样，MDD患者的尸检大脑NAc中Rac1表达也强下调，这些患者显示出相似的表观遗传变化。在大多数死亡之前用抗抑郁药的MDD患者中，Rac1表达并未恢复至对照参与者的水平，“这表明需要更为直接的、以RAC1为靶点的治疗策略来达到治疗效果。”作者们写道。

       “目前，没有任何以Rac1为靶点且安全有效的药物已被批准上市，也没有此类实验性药物。”Russo博士说。“如果我们能够与一些化学家或制药公司合作，探明是否有一些安全有效的Rac激活剂，那就会非常好。”

       然而，这样做有几点需要注意，他说。

       “专门以Rac为靶点可能存在困难，因为其参与了细胞增殖和重构，因此要制造一种不导致癌症的化合物可能非常困难。筛查更为普遍地调节突触可塑性的靶点可能更好。氯胺酮正是这样一种药物，学者对氯胺酮用于治疗抑郁症的兴趣很大。”Russo博士说。

       专家评论

       David Dietz（理学博士，美国布法罗市纽约州立大学药理学和毒理学助理教授，未参与该研究）在应邀对该研究的结果进行评论时说，该研究“做得十分好。研究者们在将他们在啮齿类动物模型中的研究结果转化为人类研究方面做得十分出色。”

       Maria V. Tejada-Simon（理学博士，未参与该研究，但是一直研究Rac1）提到，她的研究团队 “在这段时期一直强调Rac1在一般人群（特别是在精神疾病患者中）大脑中具有重要意义。因此，我对Rac1被发现也与应激障碍及抑郁症相关并不感到惊讶。”

       “情感障碍与突触结构变化有关，可以肯定的是，Rac1等小GTP酶作为这些过程的调节因素具有巨大作用。然而，我们需要了解Rac1信号转导的改变可能不是情感障碍的主要缺点。”

       “因此，鉴于Rac1在多种涉及肌动蛋白细胞骨架的细胞功能中的广泛作用，因此以Rac1作为中度临床症状的靶点的研究（尽管可能有平移方法）必须非常仔细地进行。”Tejada-Simon博士（美国德克萨斯州休斯顿大学药学院药理学助理教授，生物学和心理学兼职助理教授）说。

       “这项研究的亮点在于识别出了我们能够用来研究参与大脑重塑的通路的可能机制，我们或许能够找到多一些更具体的东西。”Dietz博士说。

       他指出，Rac1还与成瘾有关。

       “众所周知，抑郁症与成瘾之间是共病关系，前者可导致后者，后者也可导致前者，因此，Rac1与这2种精神疾病状态之间似乎存在一些息息相关的东西。”

       该研究得到美国国立精神卫生研究所和强生公司国际精神卫生研究组织新星奖（授予Russo博士）的支持。其他作者、Tejada-Simon博士和Dietz博士披露无相关经济利益。