论核苷各药

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转载慢性乙肝抗病毒药物点评 万谟彬

近年来，上市的抗病毒药物不断增加，主要包括两大类，一类是核苷(酸)类，一类是干扰素。总体来看，核苷(酸)类药物的特点是可以直接的抑制病毒，能够很迅速、强有力的把病毒控制住，所以在临床上直接发挥作用，特别是病毒下降的速度很快，一个月、二个月就能明显见到效果。同时，这类药物能够减轻肝脏炎症，可以使转氨酶水平降到正常，也能够使一部分HBeAq阳性的患者HBeAq消失或者转换，也提供了肝脏组织改善的证据。并且，这类药物只需要口服用药，通常都是一天一粒，非常方便，不良反应很小，费用相对来讲比较便宜。但是，共同的缺点是这类药物常需要长期使用。
核苷(酸)类抗乙肝病毒药物目前上市的药物有4种，分别是拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。

拉米夫定
1998年，由葛兰素史克公司上市(贺普丁)。拉米抑制病毒的速度非常迅速，很多患者用药一周后就显现疗效。它改善肝脏炎症的情况也非常明显，可取得组织学改善。治疗1~5年后，e抗原实现血清学转换的概率分别为16％、17％、23％、28％、35％。该药对病情比较重甚至肝硬化失代偿的患者同样是有效和安全的。

拉米作用明显，安全性高，性价比高，但容易耐药。在用药早期（通常3~6个月）内根据病毒的降幅可初步判断是否发生耐药，早期换用或联合阿德福韦酯可从容应对拉米夫定的耐药问题。

阿德福韦酯
对拉米夫定耐药患者也有效。阿德福韦酯连续治疗4年的HBeAg阴转率和血清转换率呈是逐年递增的。它发生耐药的机会比较低，一年耐药率只有1％～2％，因此适合长期使用，特别是对于需要长期治疗且病毒水平不是非常高的患者。

病毒对它的耐药位点和拉米夫定的耐药位点不存在交叉，这在目前已上市的核苷(酸)类似物中是独一无二的，因此对于拉米夫定失效的患者可以首先选择该药。

使用过程中要额外注意肾脏功能，因为在早期临床试验中观察到大剂量组（30mq）有一定肾毒性。不过在目前上市剂量（10mq)中并未观察到这方面的不良反应。

恩替卡韦
具有显著抑制病毒能力，同时可使改善肝脏炎症状况。耐药比例非常低。抗病毒作用较拉米夫定和阿德福韦要强。可惜的是HBeAg血清转换较前两者没有显著差别（治疗二年HBeAq血清转换率仅为31％，四年也只能再增加16％）。

恩替卡韦耐药位点和拉米夫定有交叉，因此尽管治疗拉米夫定失效患者可以选择该药，但是剂量需加倍。并且较初治患者更容易出现耐药，因此被认为不是拉米夫定耐药患者的首选方案。

该药在动物实验中发现有致癌性，尽管目前在人群中未观察到有致癌性，但是FDA仍要求其完成长达1 O年的安全性研究，所以说长期疗效、安全性有待进一步证实。

替比夫定
2006年美国上市。它具有很强的抑制病毒作用，能有效降低转氨酶指标，实现肝组织上的好转。其HBeAg血清学转换率较高（高于前三个药物）。

该药物上市时间较短，抗病毒作用、耐药率、长期疗效和安全性都有待进一步证实。在一项替比夫定联合干扰素的临床研究中，一组由于发生了严重的不良反应而被迫终止该研究，而在拉米夫定联合组中未发生类似安全性问题。由此可见，替比夫定联合治疗的安全性也需要进一步研究。

干扰素
既可以抑制病毒，又具有免疫调节作用。它直接抑制病毒的作用没核苷(酸)类似物那么强，降病毒的时间相对来说较长，且费用较高，不良反应也相对大些，比如流感样症状、骨髓抑制、脱发等表现。

应用范围相对比较局限，如说肝硬化失代偿期的患者就绝对不能用。对于母婴传播、初始乙肝病毒载量比较高、ALT水平不高的患者，干扰素的效果更要打上折扣。

苦参素
从中药苦豆子中提取的苦参素，对于改善肝脏生化学指标及抗HBV具有一定作用。然而，其疗效尚需进一步扩大病例数，进行严格的多中心随机对照临床试验加以验证。

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参考下面价格
一、普通干扰素，包括赛若金、运德素、因特芬、安福隆等几十个品种
　　适应症：慢性乙肝，乙肝病毒DNA阳性者，肝硬化失代偿患者禁用
　　用法用量：隔天注射1支，1支500万单位
　　一个疗程时间：0.5～1年
　　价格：每支50～80元
　　一个疗程预计费用：9000～12000元
　　备注：品种较多，分为α-2a和α-2b等，多为国产
　　二、长效干扰素，包括：派罗欣(聚乙二醇干扰素α-2a)和佩乐能(聚乙二醇干扰素α-2b)
　　适应症：慢性乙肝，乙肝病毒DNA阳性者，肝硬化失代偿患者禁用
　　用法用量：每周注射1支
　　一个疗程时间：0.5～1年
　　价格：每支1000～1500元
　　个疗程预计费用：50000～70000元
　　备注：长效干扰素有多种不同剂量规格，均为进口
　　三、拉米夫定(贺普丁)
　　适应症：慢性乙肝，乙肝病毒DNA阳性者，肝硬化患者也可使用
　　用法用量：每天1片每片100毫克
　　一个疗程时间：至少2～2.5年
　　价格：每片17元左右
　　一个疗程预计费用：6000元左右
　　备注：变异耐药率较高，一旦耐药需要联合阿德福韦并用
　　四、替比夫定(素比伏)
　　适应症：慢性乙肝，乙肝病毒DNA阳性者，肝硬化患者也可使用
　　用法用量：每天1片每片600毫克
　　一个疗程时间：至少2～2.5年
　　价格：每片24元左右
　　一个疗程预计费用：8600元左右
　　备注：变异耐药率较高
　　五、阿德福韦(贺维力、代丁、名正、阿迪仙、久乐、阿甘定、优贺丁等)
　　适应症：慢性乙肝，乙肝病毒DNA阳性者，肝硬化患者也可使用
　　用法用量：每天1片每片10毫克
　　一个疗程时间：至少2～2.5年
　　价格：每片11～20元左右
　　一个疗程预计费用：4000～8000元左右
　　备注：有国产和进口多个品种，价格各异
　　六、恩替卡韦(博路定)
　　适应症：慢性乙肝，乙肝病毒DNA阳性者，肝硬化患者也可使用
　　用法用量：每天1片每片500微克
　　一个疗程时间：至少2～2.5年
　　价格：每片38元左右
　　一个疗程预计费用：13000元左右
　　备注：治疗拉米夫定变异者时，需要每天服用2片
　　乙肝抗病毒药物各地价格稍有差异，绝大多数不在医保报销之列，这意味着广大乙肝患者决定进行抗病毒治疗时，必须充分考虑到自己经济实力和承受能力，万不可只图一时之快，贸然仓促上马，日后无力坚持。抗病毒治疗需要长期坚持，不能随便半途而废，突然停药有可能引发病情加重，尤其是核苷类似物。
　　普通干扰素用于治疗慢性乙型肝炎已有多年，疗效不如长效干扰素(聚乙二醇干扰素)但两种药物的不良反应相似，患者在整个治疗过程中要面临和克服：骨髓抑制、发热、脱发等多种不良反应的困扰。
　　多数慢性乙型肝炎患者只能通过长期的核苷类似物治疗才能实现持续的病毒抑制，因为要想获得理想的治疗效果：乙肝病毒DNA持续阴转，乙肝病毒e抗原与e抗体发生血清学转换，肝功始终保持正常，这不是短时间内所能够达到的;使用核苷类似物治疗乙肝肝硬化患者，需要终身服药;治疗乙肝病毒e抗原阴性患者需要治疗到乙肝病毒表面抗原转阴为止。使用核苷类似物抗病毒治疗，有可能引发乙肝病毒变异耐药情况发生，一旦发生需要更改治疗方案，更改后，无论联合用药还是改用更好的药物治疗，将意味着治疗费用的增多，这一切决定抗病毒治疗将是一场“持久战”和“消耗战”，医生和患者需要慎重决定，并且在整个抗病毒治疗过程中定期随访，密切观察，以防不测。