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联合治疗是战胜慢性乙型肝炎的必由之路
万谟彬
【关键词】 肝炎，乙型，慢性； 治疗学； 联合治疗，优化治疗
Therapy for chronic hepatitis B: can we reject combination therapy WAN Mo-bin.
【Key words】 Hepatitis B, chronic; Therapeutics; Combination therapy, optimization
【First author’s address】 Department of Infectious Diseases, Changhai Hospital, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China
Email: [email protected]
抗乙型肝炎病毒治疗是慢性乙型肝炎的根本治疗方法[1-4]。已有大量循证医学证据证实，干扰素和核苷（酸）类似物能有效抑制病毒，改善肝脏炎症和纤维化，部分患者停药后仍能有效维持持续应答。大量临床研究结果显示，干扰素或聚乙二醇干扰素治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的HBV DNA阴转率为25%～44%、HBeAg消失或血清学转换率为18%～34%；核苷（酸）类似物治疗患者的HBV DNA阴转率为21%～76%、HBeAg血清学转换率为12%～22%[2]。可见，某种单药对慢性乙型肝炎抗病毒治疗的效果并不令人满意，进一步提高疗效是临床医生和患者的迫切需求。当某种药物的疗效不佳，改用其他药物或联合药物治疗都有可能提高疗效，但抗病毒药物联合治疗更受到临床重视，是当前临床研究的热点之一。根据联合治疗的时间节点或指征，目前的联合治疗方法包括起始联合、优化联合和挽救联合，其中联合治疗的药物包括核苷（酸）类似物之间或其与干扰素的联合。
一、联合治疗是提高抗病毒疗效的重要方法
早在10年前，联合抗病毒治疗就受到重视，在一项国际多中心临床试验中，比较了聚乙二醇干扰素α-2a或拉米夫定与二者联合治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效，尽管研究结果未显示HBeAg血清学转换的差异，但联合治疗比单种药物治疗患者48周时的HBV DNA抑制率更明显[5]。另有一项研究比较了拉米夫定和拉米夫定联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎患者的疗效，结果显示联合治疗104周时，HBV DNA < 200 IU/ml的患者占26%，明显高于拉米夫定治疗患者的14%[6]。最近国内也有关于联合治疗的临床研究报告。其中一项研究结果显示，拉米夫定联合阿德福韦酯治疗患者48周时HBV DNA < 300拷贝/ml者占90.7%，高于恩替卡韦治疗患者的76.0%；联合治疗96周时的HBV DNA<300拷贝/ml者占96.1%、HBeAg血清学转换率为41.7%，明显高于恩替卡韦治疗患者的79.2%和16.7%[7]。另一项拉米夫定联合阿德福韦酯对比拉米夫定治疗失代偿性乙型肝炎肝硬化患者的研究结果也显示出联合治疗患者对抑制病毒复制和改善肝脏功能更明显[8]。这些研究中，联合治疗的方法主要是采用起始联合的方法，结果提示联合抗病毒治疗是提高抗病毒疗效，特别是抑制病毒复制的重要方法，值得进一步扩大样本深入研究。
二、联合治疗是预防和减少耐药的主要方法
在药物压力下发生基因突变和耐药是核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的主要障碍之一。一般认为严格掌握治疗指征、规范选择适合的患者和药物、避免单药序贯治疗是防止和减少耐药的重要方法。其实增强抗病毒治疗的效果才是预防耐药的根本方法，只有彻底抑制了病毒复制，才能有效预防发生基因突变和耐药。即所谓“No Virus, No Variation；No Replication，No Resistance”。已经有研究结果提示，核苷(酸)类似物治疗患者的早期病毒学应答较好的患者或通过联合治疗增强了抗病毒疗效的患者发生病毒学突破和耐药的机会是减少的。在替比夫定治疗慢性乙型肝炎的全球多中心临床试验中，接受替比夫定和拉米夫定治疗24周时血清HBV DNA < 300拷贝/ml，HBeAg阳性患者分别占45%和32%，HBeAg阴性患者分别占80%和71%[9]。这些患者继续治疗到52周时，HBeAg阳性和阴性患者血清HBV DNA仍< 300拷贝/ml者分别占90%和83%、耐药发生率分别为2%和1%，明显低于早期病毒学应答不佳的患者。在拉米夫定联合阿德福韦酯对比拉米夫定的研究中，联合治疗患者治疗过程中发生病毒学突破率为19%（10/53），明显低于拉米夫定治疗患者的病毒学突破率（44%，24/55）。这正是由于联合治疗增强了病毒抑制作用的结果[6]。
三、联合治疗是耐药挽救治疗的根本方法
核苷（酸）类似物发生耐药的挽救治疗方法包括加用或改用变异位点不同的核苷（酸）类似物治疗，但目前公认的推荐治疗是联合治疗。国内外的慢性乙型肝炎防治指南对于拉米夫定、替比夫定及恩替卡韦耐药的推荐挽救治疗方法都是联合阿德福韦酯或替诺福韦酯治疗。因此，联合治疗是耐药挽救治疗的根本方法。国内外多项临床研究结果证实，阿德福韦酯联合拉米夫定治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎是有效和安全的，能有效抑制HBV DNA、提高ALT复常率。对拉米夫定耐药患者长期治疗的研究结果提示，阿德福韦酯联合拉米夫定治疗患者发生阿德福韦酯耐药突变率更低,低于改用恩替卡韦治疗患者。Lampertico等[10]报道，145例（73%患者肝硬化、86%患者HBeAg阴性）拉米夫定耐药患者接受阿德福韦酯联合拉米夫定为期42个月（中位数，12～74个月）的治疗。随访结束时，116例（80%）患者HBV DNA下降至检测水平以下、67例（84%）患者ALT复常、无一例出现病毒学和临床突破。有6例（4%）在基线检测到阿德福韦酯相关基因突变rt181V/T，另有3例（2%）在治疗中检测到rt181T突变。这9例患者在治疗中HBV DNA逐渐下降，其中7例（78%）下降至检测水平以下。1年、2年、3年、4年的rt181T突变的累积发生率分别为1%、2%、4%、4%。肝硬化患者中无一例出现失代偿。研究结果提示对拉米夫定耐药患者长期阿德福韦酯联合拉米夫定治疗很少出现阿德福韦酯相关基因耐药，并能预防发生病毒学和临床突破。包括这项研究在内的多项研究结果也提示，阿德福韦酯联合拉米夫定治疗拉米夫定耐药的代偿期和失代偿期肝硬化患者均有效[11-12]。
四、联合治疗是实施优化治疗的核心方法
优化治疗是治疗慢性乙型肝炎的实施策略，我国指南已有明确表述。目前已被临床接受、相对成熟的包括替比夫定和拉米夫定的优化治疗方案[13-14]。关于优化治疗，目前的基本共识是所有的治疗方法都应包括基线优化和根据早期应答优化。基线优化的参考指标主要是ALT水平和HBV DNA水平，早期应答涉及评价时间点和评价指标。早期应答的评价时间点一般认为在24周，有的药物可能提前或推迟；早期应答的评价指标主要是HBV DNA,干扰素则以HBeAg/HBsAg水平变化作为参考指标更佳。一般来说，在基线优化的基础上选择患者实施抗病毒治疗，再根据早期应答确定进一步优化措施，完全应答者继续原方案治疗，应答不佳者则调整治疗方案，包括联合用药或改变其他治疗策略。迄今，对应答不佳者的优化治疗研究较多，形成一些共识，如拉米夫定或替比夫定早期治疗应答不佳者建议联合阿德福韦酯治疗，再如干扰素治疗早期应答不佳者联合核苷（酸）类似物治疗[15]。可见优化治疗的核心是为了提高对应答不佳者的疗效，根据药物的不同作用位点或不同作用机制来进行联合治疗。
五、联合治疗是未来大势所趋的通用方法
近十几年来，慢性乙型肝炎的抗病毒治疗研究取得了令人瞩目的进展，核苷（酸）类似物等药物能有效抑制病毒复制，控制疾病进展，显著改善预后。但在经历快速发展之后，相关研究步伐明显减缓，当前正面临着抗病毒治疗发展的“瓶颈”，期待有新的突破。以往的新药临床研究基本上按单药、方案不变的原则设计，临床治疗方案也按这种研究结果推荐，尽管大多数患者能经治疗受益，但也有少数应答不佳的患者因没有可供及时和有效调整的方案导致治疗失败或中断治疗。因此，联合治疗的研究是当务之急，具有临床需求的迫切性。而且有证据表明，现有的核苷（酸）类似物随着应用时间延长，应用范围扩大，应用人群增多，药物的敏感性和疗效有逐渐下降的可能。最近已有初步研究数据显示，拉米夫定、恩替卡韦和替比夫定分别治疗24周，HBV DNA仍> 300拷贝/ml的患者达69.49%、59.47%和69.39%，也就是说，这三种药物治疗患者的早期病毒学应答比例均不足半数，值得临床高度重视。无论从联合治疗提高抗病毒疗效，还是从早期应答不佳优化治疗角度都应当将联合治疗放在最重要地位来考虑、来研究。尽管目前慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗策略仍有诸多问题有待解决，但在抗HBV药物未获得新的突破之前，联合抗病毒治疗将是一个发展趋势[16]。甚至可以预期未来最终解决慢性乙型肝炎抗病毒治疗的方法就是联合治疗。
参 考 文 献
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（收稿日期：2012-01-20）
（本文编辑：金生）
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发表于 2013-2-1 00:19
