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四、初始联合(de novo)治疗有无必要?适用于哪些情况?
初始联合的提出,系因迄今在抗HBV治疗中耐药是普遍存在及难以避免的。主要发现有:①CHB患者普遍存在预存耐药株,它们是天然存在的;②所有NUCs均存在耐药现象,其间可有交叉耐药;③采用单药治疗耐药后序贯另一NUCs的耐药率高,故当前各国指南已摒弃了序贯单药治疗方案;④采用单药优化治疗的方法(即耐药后加药),也不能预防最后的交叉耐药。这些发现均提示,选用无交叉耐药的NUCs或IFNα类与NUCs联合,可能通过加强病毒抑制及降低耐药发生,从而提高疗效[21]。
我们曾提出,初始联合治疗的主要适应证有:①有耐药史包括可疑耐药者;②耐药史不详但有可能耐药者;③有耐药风险的高危人群,如高病毒载量等在耐药后可能发生炎症加重或突破,对病情不利,且难以监测者;④已发生序贯耐药者;⑤具备上述情形之一且不适合IFN治疗者。
应当指出,对于初始联合治疗尚未取得完全一致的意见,而造成意见不同的因素包括:①初始联合治疗费用较高,对于单药治疗有效的部分患者是一种浪费;②安全性证据尚不充分,有的联合方案因严重不良事件(SAE)出现而遭到否定,如Peg-IFNα加LdT可致外周神经肌肉疾病;③有效性循证医学证据尚不充分;④初步结果证明耐药性有明显降低,但未能完全避免,其结果是交叉耐药的发生。有学者提出,如联合治疗成为主流核心策略,治疗费用将极大幅/成倍攀升,长期乃至终生治疗的实施将成为巨大挑战。不良反应可能增加,交叉耐药发生后将面临困境,患者心理压力加大。所谓“大包围”即形象地批判了盲目进行联合治疗的做法。
虽然存在以上争议,但临床上应用LAM+ADV的初始联合治疗有逐渐增多趋势,其原因是:①经临床应用证明,二者联合有效性和安全性均较为良好;②无论进口或国产制剂价格均较合理,至少与ETV单药治疗比较也是如此;③交叉耐药的问题则并非其主要问题,因与单药治疗相比,待耐药以后加药治疗相比,初始联合治疗的交叉耐药只会更低。
五、优化治疗有哪些成功经验?
首先应当承认,有关优化治疗的成功经验尚不多见,以下原因可能与之相关:①虽然IFNα类已应用较长时间,但早期阶段品种单一,加之当时我国制剂不够过关,临床经验缺乏;而Peg-IFNα价格昂贵,疗效提高有限;②NUCs问世较短,LAM单一品种占据了5年余,以后才逐渐出现ADV、ETV、LdT及TDF等,从而限制了相关经验的积累及发展;③在联合治疗方面,早期阶段主要集中在LAM+Peg-IFNα,且不够成功,2005年以后才开始有关NUCs之间及其与Peg-IFNα的联合治疗,迄今系统研究尚不多见[22-23]。
如前所述,虽然资料有限,但发展迅速。迄今的有关经验表明:(1)单药治疗可以优化:最主要的经验有三:一是优化适应证,如同田忌赛马,可从起点上预测结果;二是治疗早期的调整,目前倾向于更积极的调整,如将过去1×104拷贝/ml改成1×103拷贝/ml等,形成阵地前移,以防患于未然的态势;三是通过HBV血清标志物(HBV M)如HBeAg、抗-HBe、HBsAg等的半定量/定量或高精度病毒定量(如COBAS Amplicor)进行监测,预测结果,把握时机,争取最佳治疗结局;同时,更准确地掌握停药时机,减少因判断不准(如酶联免疫吸附法所致HBVM结果误差)而导致误判,从而使停药后反弹/复发降低;最后,经过大量循证医学证据证明,使用NUCs长期(如3年以上)未发生耐药者,继续使用很少发生耐药,现特将其称为“稳态现象”,提示对这些患者不必采用升阶梯治疗,更换成更为强效和低耐药药物,以减少开支。(2)联合治疗也可以优化:除了单药治疗中的早期调整即加药外,初始联合也逐渐成为CHB的选择之一。此部分的经验主要有:①适应证选择是获得良好疗效的关键,失之过宽不仅浪费,而且一旦耐药往往形成交叉耐药,从而使后续选择减少,失之过严则在某些人群造成更多耐药,加药后也是如此;②已经明确某些联合有一定前景,如LAM或LdT联合ADV、ADV联合IFNα类等;另一方面,某些联合则可出现明显不良反应(如LdT联合IFNα类),或从理论不符合联合原则(如LAM联合LdT、ADV联合TDF、ETV+LAM或ETV+LdT等)。
六、总结及展望
按照欧洲肝病研究学会2007年指南,CHB治疗终点有三:HBV DNA检测不到是“基本的治疗终点”;HBeAg血清学转换是“满意的治疗终点”;HBsAg消失或血清转换是“理想的治疗终点”。即使患者接受了规范的抗病毒治疗,仍然会有部分患者达不到理想的治疗应答,更难以到达“理想终点”。现有的抗病毒药物治疗后,仍有相当比例的患者早期应答不佳,早期疗效欠佳者,远期应答率低,且耐药率增加,这会导致疗程延长和费用增加,降低患者依从性。因此,需要进一步通过优化治疗提高疗效。
优化治疗的运用原则为:①起点:选用适当药物;②拐点:及时调整方案;③终点:把握停药时机及随访。优化治疗对提高口服抗病毒药物疗效、降低耐药具有重要意义,如基线/早期病毒学应答可预测远期疗效,HBV DNA监测是口服抗病毒药物治疗时的重要监测,可根据早期HBV DNA抑制情况来调整治疗方案,以减少耐药。更多的疗效预测研究正在进行中,如早期HBeAg及HBsAg定量预测远期应答及预测口服抗病毒药物的停药时间。
优化治疗与联合治疗的关系为:①优化治疗是纲,联合治疗是目,纲举目张;②多数CHB治疗应选用单药优化治疗原则,而少数CHB治疗应选用联合优化治疗原则;③单药优化治疗应为主流治疗方法,而联合优化治疗应为主要补充治疗策略。
迄今,LAM与ADV联合的经验最多,而随着TDF等NUCs的出现或应用增多,其他联合治疗方法会逐渐增加。虽然单药优化治疗原则仍适用于绝大多数患者,但总体趋势是逐渐减少。随着初治患者减少,联合优化治疗可能相对增多。
总之,优化治疗是各种疾病包括CHB的核心治疗策略;优化治疗策略贯穿CHB治疗全过程,包括起点、拐点及终点,目的是提高疗效、降低耐药、提高依从性、降低成本;优化治疗策略包括单药优化及联合优化,二者相辅相成,互相补充;单药优化及联合优化的经验日益增多,目前以LAM/ADV最为突出;今后NUCs之间的联合基本原则仍是核苷类似物+核苷酸类似物。
参 考 文 献
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(收稿日期:2011-12-19)
(本文编辑:金生)
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