男性乙肝患者服用阿德福韦酯期间妻子妊娠安全性

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男性慢性乙型肝炎患者服用阿德福韦酯期间妻子妊娠安全性的研究
（南京市第二医院,江苏 南京210003）

关键词： 阿德福韦酯；妊娠；安全性

http://www.heporg.com/pnews/detail.asp?systemid=2242&ord=37
The safety of pregnancy of wives whose husbands with chronic hepatitis B  while taking adefovir DAI Wei-wei  LI Ding-kun
（The Second Hospital of Nanjing , Nanjing 210003, China）

Key words ：Adefuvir Dipivoxil ；pregnancy ；safety

如何评判男性慢性乙型肝炎患者在服用阿德福韦酯期间对孕妇及胎儿的影响，是医生和患者必须面对的问题，我们对收治的26例孕妇进行随访及对照研究，现报道如下。

一、资料与方法

1.研究对象:26例男性慢性乙型肝炎患者为2006年1月-2009年3月南京市第二医院门诊患者，诊断均符合2005年《慢性乙型肝炎防治指南》诊断标准[2]，年龄26~34岁(中位数30岁)，服药前患者HBsAg均为阳性，HBeAg为阳性或阴性，HBV DNA>104拷贝/ml。同时半年内未服过其他抗病毒药物，服用阿德福韦酯的时间为6~47个月(中位数26个月)，入组时HBV DNA均已下降至<500拷贝/ml、肝功能正常。26名孕妇年龄为23~32岁(中位数27岁)。其中有2名孕妇HBsAg为阳性，于妊娠最后3个月每月注射乙型肝炎免疫球蛋白400 IU进行母婴阻断。对照组为妇产科25位健康孕妇。其丈夫HBsAg均为阴性，未服用任何药物。孕妇年龄24~33岁(中位数28岁) 。

所有研究对象均无影响生育的全身性疾病及用药史,均无吸烟史及其他影响生育的特殊生活习惯,排除了流产史及遗传病史。孕期胎儿定期作超声安全检查,所有婴儿在出生时常规接受被动-主动免疫或主动免疫。

26例慢性乙型肝炎男性患者所服用阿德福韦酯分别为：8例为阿德福韦酯片，购自天津葛兰素史克有限公司；7例为阿德福韦酯胶囊，购自连云港正大天晴药厂；11例为阿德福韦酯片，购自天津药物研究所。服用剂量均为10mg，1次/d。



3.观察指标：临床观察两组孕妇母婴并发症(流产、早产、新生儿窒息、死胎与胎儿畸形)、检测新生儿HBV DNA、HBsAg,评价新生儿HBV 感染情况,观察新生儿发育情况、并发症、进行Apgar评分。观察1岁以上幼儿的智力发育情况。采用首都儿科研究所编制的0~6岁儿童神经心理发育量表,对于>1岁的幼儿进行智力测试,内容包括大动作、精细动作、适应能力、言语及社交行为5项,总智商以发育商(DQ)表示, DQ=5项均分/实际月龄×100。测试结果以DQ得分进行评价。DQ>130为优秀, 115~129为聪明, 85~114为正常, 70~84为偏低,≤69为低下。

二、结果

1.孕妇并发症及分娩方式：26例试验组孕妇在妊娠期间及围生期的并发症有5例:贫血1例,羊水少1例,胎位不正2例（臀位1例, 枕后位1例）。第50天胚胎停止发育，自然流产1例。分娩方式:自然分娩20例,剖宫产5例。剖宫产原因: 臀位1例、枕后位1例、瘢痕子宫1例、高龄和患者要求行剖宫产分娩各1例。未发现与药物相关或可疑相关的妊娠并发症。25例对照组孕妇，发生并发症的有5例，羊水过多1例,臀位1例, 第48天胚胎停止发育，自然流产1例，无脑儿1例（引产），前置胎盘导致早产1例。分娩方式:自然分娩19例,剖宫产4例。剖宫产原因:臀位1例，前置胎盘1例，高龄和患者要求行剖宫产分娩各1例。

2.新生儿一般情况：试验组26例产妇所生婴儿25例，男性13例,女性12例,出生时体质量2 650~4050 g(中位数为3100 g),身长45~55 cm(中位数为48 cm)。25例新生儿Apgar评分为8~10分，除2例出生时羊水Ⅲ度污染外,所有新生儿外观发育正常,均未见到窒息、颅内出血、发育异常或畸形等并发症。对照组25例产妇所生婴儿23例，男性12例,女性11例。出生时体质量为2750~3950 g(中位数为3150 g),身长46~55 cm(中位数为49cm)。23例新生儿Apgar评分为8~10分，所有新生儿外观发育正常,均未见到窒息、颅内出血、发育异常或畸形等并发症。

3.新生儿HBV感染情况：试验组检测新生儿静脉血HBV DNA，均<5×102拷贝/ml,且HBsAg均为阴性。产后6个月的随访,25例婴儿的ALT均正常(8~38U/L,中位数为25 U/L);均未感染HBV,检测HBV DNA、HBsAg、HBeAg均为阴性,18例可测得HBsAb。无1例新生儿发生明显的遗传性缺陷和异常。对照组23例中有15例可测得HBsAb，均未感染HBV。两组均无新生儿发生明显的遗传性缺陷和异常。

4. 1岁以上幼儿智力发育情况：试验组共有10名1岁以上幼儿，其中8名智能发育处于正常水平（DQ得分为85~114）,1例为聪明（DQ得分为118）1例为偏低(81)

对照组共有9名1岁以上幼儿，其中7名智能发育处于正常水平（DQ得分85-114）,1名为优秀（DQ得分131），1名为为偏低(78)。   

三、讨论

阿德福韦酯的药品资料说明书明确规定妊娠最初3个月的患者不宜使用本品,因在动物实验中发现阿德福韦酯对家兔早期胚胎有致死性变化（其剂量约为目前成人剂量的60倍），所以建议用阿德福韦酯治疗的育龄期妇女要采取有效的避孕措施，不要妊娠[3-4]。

但男性乙型肝炎患者服用阿德福韦酯期间对妻子妊娠的安全性如何，尚无报道，男性患者在服药期间究竟能否安全生育，临床医生很难给出准确的回答。我们观察了26例男性乙型肝炎患者服用阿德福韦酯期间妻子妊娠后的情况，包括母婴并发症、新生儿HBV感染、新生儿发育情况。这些怀孕的妇女，一部分为意外妊娠，一部分是知道丈夫服用药物，但仍愿意怀孕的妻子。男性患者所服用的阿德福韦酯来源于3个厂家，虽然剂型不尽相同，但药物的化学结构都是阿德福韦酯，故26例病例合并观察，未予区分。

26例继续妊娠的孕妇与对照组相比，无一例发生与药物相关或可疑相关的妊娠并发症，婴儿带病毒发生率为0,亦未发现婴幼儿发育异常情况，可以初步推测男性患者使用阿德福韦酯期间妻子可以妊娠，对孕妇和胎儿安全。同时该26位患者使用阿德福韦酯后，在HBV DNA已转阴的情况下妻子怀孕，无一例婴儿感染HBV，说明阿德福韦酯抑制了乙型肝炎病毒的复制，降低了HBV的父婴传播风险。对需要抗病毒治疗又准备生孩子的男性患者来说，可以考虑在阿德福韦酯治疗的过程中妊娠。



参考文献

[1]Mao YM,Zeng MD.Adefovir dipivoxil-A new drug for hepatitis B.Zhonghua Ganzangbing Zazhi,2004,12:61-63.(in Chinese)

茅益民,曾民德.抗乙型病毒性肝炎新药—阿德福韦酯.中华肝脏病志,2004,12：61-63.

[2]Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infecious Diseases,Chinese Medical Association.The Guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis.Zhonghua Ganzangbing Zazhi,2005,13:881-891.(in Chinese)

中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志,2005,13:881-891.

[3]Birkus G,Gibbs CS，Cihlar T.Comparative effects of adefovir and selected nucleoside inhibitors of hepatitis B virus DNA polymerase on mitochondrial DNA in liver and skeletal muscle cells.J Viral Hepat，2003,10:50-54.

[4]Ho ES，Lin DC，Mendel DB，et al.Cytotoxicity of antiviral nucleotides adefovir and cidofovir is induced by the expression of human renal organic anion transporter 1.J Am Soc Nephrol,2000,11:383-393.

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