中华消化杂志 2012-08-28
文章作者：庄焱 谢青
流行病学资料显示，中国目前有慢性HBV感染者约9300万，其中慢性乙型肝炎( chronic hepatitis B，CHB)患者约2000万。超过30%的CHB患者可在15年内发展为肝硬化，代偿期肝硬化患者中近1/4可在5年内进展为失代偿期肝硬化，而一旦进展至此阶段，5年生存率仅14%。还有相当一部分患者可进展为肝细胞癌( hepatocellularcarclnoma，HCC)，最终危及生命。
目前乙型肝炎肝硬化的治疗原则是综合治疗，包括抗病毒、抗炎保肝和抗肝纤维化，其中抗病毒治疗是关键。自1 999年拉米夫定上市以来，对CHB以及CHB相关疾病包括肝硬化、肝功能衰竭的治疗有了新的认识和转变。
大量循证医学证据提示，通过抗病毒治疗可减轻肝脏炎性反应和纤维化，延缓疾病进展，最终提高患者的生存率和生活质量。对于CHB抗病毒治疗的管理，国际上已有多个指南，而针对乙型肝炎肝硬化的抗病毒治疗，却仍是临床上的一个热点和难点。现根据近年来的一些研究进展，阐述乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗的一些新观点。
一、乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗的目标和治疗终点
来自中国台湾的REVEAL( Risk Evaluation of Viral Load Elevation and Associated Liver Disease/Cancer-inHBV)研究证实，HBV DNA水平与肝硬化进展显著相关。这项大型前瞻性队列研究对3582例未经治疗的CHB患者进行长达11年的随访，结果显示，基线HBV DNA<300拷贝/ml的患者累计肝硬化发生率为4.5%，而基线HBV DNA>1×10^6拷贝/ml的患者则高达36.2%(P<0.01)。对基线特征进行校正后发现，高病毒载量是发生乙型肝炎肝硬化的独立危险因子。
世界各大指南包括美国肝病学会
( AmericanAssociation for the Study of Liver Diseases, AASLD)指南、欧洲肝病学会( European Association for the Study of the Liver，EASL)指南、亚太肝病学会(Asian-Pacific Association for the Study of theLiver, APASL)指南和中国2010年版指南，均在CHB抗病毒治疗的目标上达成了共识，在中国2010年版指南中被定义为，最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎性反应坏死及肝纤维化，延缓和阻止肝硬化进展，减少和防止肝脏失代偿、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。
对于已进展至肝硬化的患者，无论是代偿期还是失代偿期，抗病毒治疗只能延缓肝功能失代偿和HCC的发生，并不能改变终末期肝硬化的最终结局。
中国2010年版指南指出，对于乙型肝炎肝硬化代偿期患者，其治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生。对于乙型肝炎肝硬化失代偿期患者，其治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少对肝移植的需求。
乙型肝炎肝硬化患者普遍具有病程长、经治患者比例大、准种复杂度高、耐药风险高的特点，临床上此类患者的治疗决策需综合考虑多种因素，包括长期治疗、延缓疾病进展、改善组织学、降低耐药发生率、提高安全性及患者耐受性等。
目前对于乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗指征，各国指南存在分歧，主要在于病毒载量的界值。对于代偿期肝硬化，2008年APASL指南认为HBV DNA> 2000 IU/ml，2009年AASLD指南认为HBV DNA>2000 IU/ml或HBV DNA<2000 IU/ml但ALT升高者应治疗，而2009年EASL指南认为只要检测出HBV DNA就应治疗。中国2010年版指南认为，无论ALT正常或升高，HBeAg阳性者HBV DNA≥1×10^4拷贝/ml，HBeAg阴性者HBVDNA≥1×10^3拷贝/ml，均应抗病毒治疗。对于失代偿期肝硬化，各国指南的建议基本一致：只要HBV DNA可检测出，即使病毒载量很低，也应治疗。
在治疗终点方面，各指南的定义略有不同。2009年AASLD指南中明确提出，代偿期肝硬化应接受长期治疗，但HBeAg阳性患者在HBeAg血清学转换且完成了6个月的巩固治疗，HBeAg阴性患者在确定HBsAg被清除后，可能可以停药；失代偿期肝硬化推荐终生治疗。
2008年美国消化协会治疗规范建议长期治疗直至HBVDNA转阴且HBsAg消失。2009年EASL指南中，抗病毒治疗的终点更被进一步细分为理想终点、满意终点和基本终点，其中理想终点指达到HBsAg清除伴或不伴HBsAg血清学转换。
二、乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗已有的循证医学证据
具有里程碑意义的Liaw等的研究奠定了抗病毒在CHB治疗中的地位，也改变了全世界尤其是中国医师对CHB以及乙型肝炎肝硬化治疗的理念。这是一项大规模、多中心、随机、双盲、安慰剂对照前瞻性研究，目的是观察拉米夫定在早期乙型肝炎肝硬化患者中的长期疗效。
3年随访结果显示，拉米夫定组患者有3.9% (17/436)发生HCC，而安慰剂组为7.470(16/215)(P=0.047)，3年拉米夫定治疗使HCC发生风险降低了51%，使进展期纤维化或肝硬化患者疾病进展的风险降低了55%。该项研究首次证实了拉米夫定的抗病毒治疗可延缓疾病进展、降低HCC发生率。
许蓓等对上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科和上海公共卫生临床中心4006研究中39例患者的10年随访结果进行分析发现，拉米夫定长期治疗可获得明显的组织学改善，显著延缓疾病进展。所有患者入选时Ishak纤维化评分均≥4分，当10年随访结束时，有16例患者接受第2次肝组织学检查，其中12例达到组织学改善，3例肝纤维化完全逆转（Ishak纤维化评分为O）。
此3例患者中有1例曾出现拉米夫定病毒学突破，后加用阿德福韦进行挽救治疗。在完成10年随访的27例患者中，有11% (3/27)的患者HBsAg被清除，70/ (2/27)的患者发生了HBsAg血清学转换，所有患者HBV DNA均<1×l03拷贝/ml。23例在入组时HBeAg阳性，随访结束时，83% (19/23)的患者HBeAg被清除，39% (9/23)的患者发生了HBeAg血清学转换。
疗程中11例(40.7%)发生病毒学突破或检测到拉米夫定相关变异，其中5例加用阿德福韦，5例换用阿德福韦，1例换用恩替卡韦，结果显示，发生拉米夫定耐药后接受挽救治疗的患者仍能获得较好的组织学改善与阻止或延缓疾病进展。
三、乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗的优化策略和耐药管理
1．优化治疗：4006研究的10年随访数据提示，拉米夫定的长期抗病毒治疗可延缓疾病进展，甚至逆转组织学改变，并获得持续病毒学应答。尽管耐药后的挽救处理可使一部分患者重新获得病毒学应答，但在耐药过程中的处理不当或不及时常会导致病情加重甚至抵消原有的临床疗效。因此，对于乙型肝炎肝硬化长期抗病毒治疗过程中如何克服和预防耐药的发生，使抗病毒带来的组织学改善与阻止或延缓疾病进展的最大化仍是急需考虑的一个问题。
优化治疗是指根据患者的基线特点选择适当的药物，并通过对治疗中患者的应答，尤其对早期病毒学应答欠佳者，及时调整治疗方案，以达到更佳的长期疗效。优化治疗是当前乙型肝炎抗病毒治疗研究中的热点，也是重要的治疗策略，甚至有专家认为，所有的抗病毒药物都需要优化治疗。
优化治疗的内容主要包括根据基线特征优化和根据治疗早期应答优化。大量研究已经证实，基线参数如低病毒载量、高血清ALT水平、肝活组织检查的高炎性活动度评分以及治疗早期病毒学应答与抗病毒治疗的远期疗效密切相关。早在2007年Keeffe的“路线图概念”中，就已推荐根据治疗24周时的病毒学应答优化治疗方案。
联合治疗是优化治疗的重要组成部分。联合治疗包括初始联合、治疗过程中的联合（应答不佳或耐药）、经治复发后再治的联合。国外指南对联合治疗已有一定阐述，在2009年EASL指南中提出，肝硬化患者使用拉米夫定治疗时需考虑联合阿德福韦或替诺福韦；2009年AASLD指南中推荐失代偿期肝硬化患者初始治疗时可选用拉米夫定或阿德福韦，两者联合应用以减少耐药风险和快速抑制病毒。
拉米夫定联合阿德福韦是至今为止临床上被使用和研究得最多的联合治疗方案，目前已积累了一定循证医学依据，但大部分均来自单中心、小样本、非随机对照试验，尚需多中心、随机、大样本研究以进一步评估联合治疗尤其是初始联合治疗对乙型肝炎肝硬化治疗的临床获益。Lampertico等对HBeAg阴性乙型肝炎肝硬化患者5年病毒学应答的研究显示，拉米夫定联合阿德福韦治疗节点前移可提高患者的病毒学应答率，降低失代偿发生率。
2008年Carey等报道，与恩替卡韦和替诺福韦单药治疗相比，拉米夫定和阿德福韦联合治疗12个月时的病毒学疗效与替诺福韦单药治疗组相似（73%比80%），而HBeAg血清学转换率则高于替诺福韦或恩替卡韦单药治疗组（21%比8%，21%比7%，P>O. 05）。Yang等的研究提示，对于肝硬化患者，拉米夫定和阿德福韦初始联合治疗效果比拉米夫定单药治疗更为显著。Pan等对拉米夫定和阿德福韦初始联合与各单药治疗肝硬化患者的疗效进行比较发现，联合治疗疗效优于拉米夫定或阿德福韦单药治疗，且安全性良好。
2．长期核苷（酸）类药物治疗过程中的耐药处理：核苷（酸）类药物长期治疗过程中的耐药是一个不可避免的问题。对于已进展至肝硬化的患者，由于肝脏储备功能明显受损，一旦发生耐药，可导致肝炎复发、肝病加重，甚至生命危险。目前的观点认为，耐药的发生是HBV、宿主和药物压力等相互作用的结果。对初治患者应选用强效、高基因屏障药物，治疗中评估病毒学应答，应答不佳者早期联合用药，或对低基因屏障药物采用初始联合，均能有效降低治疗中耐药发生的风险。
尽管联合治疗已被证实能有效降低耐药发生率，但临床上仍有40%～50%的CHB患者正接受核苷（酸）类单药治疗，即便是应用最强效的抗病毒药物，也难以避免应答不佳或耐药的发生。循证医学依据表明，核苷（酸）类药物发生耐药时应避免单药序贯治疗，以防筛选出对多种核苷（酸）类药物耐药的突变株。
目前，国内外对于耐药的挽救治疗已达成共识。若发生拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦耐药，推荐加用无交叉耐药位点的阿德福韦联合治疗；而发生阿德福韦耐药者，推荐加用拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦联合治疗，若有条件检测耐药位点，对于N236T变异者则建议加用拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦，对于A181T/V变异者建议加用恩替卡韦。在耐药患者挽救性联合治疗的时机方面，发生病毒学突破或基因耐药时加用药物要优于出现生物化学突破或临床耐药时。
四、乙型肝炎肝硬化抗病毒药物的选择及安全性问题
1．治疗药物的选择和推荐：目前抗HBV药物包括干扰素和核苷（酸）类似物两大类。其中，失代偿期肝硬化是干扰素的禁忌证。即便是代偿期肝硬化，因有导致肝功能失代偿的风险，干扰素的使用也应十分慎重。相比之下，核苷（酸）类似物因其抗病毒作用强、使用方便、安全性高而被各大指南推荐为乙型肝炎肝硬化的首选治疗。
目前已应用于临床的抗HBV核苷（酸）类药物有5种，国内已上市4种，分别为拉米夫定、替比夫定、阿德福韦和恩替卡韦，替诺福韦的Ⅲ期临床研究目前正在进行中。不同的核苷（酸）类药物疗效及安全性各不相同。肝硬化患者由于疾病已进展至终末期，治疗的选择需慎重，原则上应尽可能选择强效快速的直接抑制病毒复制的药物。
2009年AASLD指南推荐，失代偿期肝硬化初始治疗时选择拉米夫定或替比夫定应联合阿德福韦或替诺福韦，以减少耐药风险；2009年EASL指南推荐，失代偿期肝硬化选择强效和低耐药的核苷（酸）类似物，如恩替卡韦或替诺福韦；2008年APASL指南建议，明显肝脏失代偿的初治患者选用拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定。
中国2010年版指南中建议，失代偿期肝硬化最好选用耐药性低的核苷（酸）类似物长期治疗；一旦发生耐药变异，及时加用能治疗耐药变异的核苷（酸）类似物。
在2011年《核苷（酸）类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议》中，上述建议被更好地归纳为：代偿期肝硬化患者，原则上应尽可能选择兼具高抗病毒疗效和低耐药风险的治疗方案，推荐根据基线病毒载量制定个体化治疗方案，低病毒载量者（HBV DNA≤1×106拷贝/ml）可选择拉米夫定单药治疗或拉米夫定联合阿德福韦初始治疗；高病毒载量者( HBVDNA>1×10 7拷贝/ml)，推荐拉米夫定和阿德福韦初始联合治疗；失代偿期肝硬化患者，只要HBV DNA阳性，推荐即刻给予快速、强效、耐药发生率低的核苷（酸）类似物进行抗病毒治疗，推荐拉米夫定和阿德福韦联合治疗，亦可选用恩替卡韦或替诺福韦治疗。
目前各大指南对恩替卡韦和替诺福韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的安全性均有所保留。在2011年APASI。会议上，一项最新的恩替卡韦和阿德福韦治疗CHB失代偿期肝硬化患者的Ⅲ期临床试验（048研究）被报道。
该研究中所有患者均为代偿期乙型肝炎肝硬化，经过96周的治疗后，恩替卡韦组（n=100）中37%的患者Child-Pugh评分改善≥2分，终末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)评分较基线下降平均4.3分，显示了良好的疗效和安全性。
在另一项替比夫定与拉米夫定治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的随机双盲试验中，116例患者分别接受了104周的治疗，治疗末HBV DNA<300拷贝/ml的患者在替比夫定组和拉米夫定组分别为49%和40%，而两组的生存率分别达87%和79%。
2．核苷（酸）类药物的不良反应：核苷（酸）类药物总体安全性和耐受性良好，少见严重不良反应如肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等。抗病毒药物的不良反应主要与其线粒体毒性有关，不同的核苷（酸）类似物可导致不同部位的线粒体损伤。
阿德福韦和替诺福韦具有潜在肾毒性，大剂量时尤其明显；替比夫定可导致部分患者出现肌酸激酶升高，极少数患者出现肌病和周围神经病变，禁与干扰素合用。另有一些罕见的个案报道，如拉米夫定相关的肌病、神经病变、胰腺炎及恩替卡韦在动物模型中引起实体肿瘤的发病率增高等。
目前临床上使用的4种核苷（酸）类似物中，虽然循证医学证据较多，但是仅拉米夫定在失代偿期肝硬化患者中被证实为安全有效。对于肾功能不全的患者，单用或合用核苷（酸）类药物的疗效和安全性目前尚不明确，推荐减少剂量或延长给药间隔。其他如预防性磷酸补充治疗以降低肾毒性发生的研究，也非常必要。另外，近年来高MELD评分（>20分）的肝硬化患者中有服用恩替卡韦后出现乳酸酸中毒的现象，甚至有致死的病例报道。尽管例数较少，但是仍需引起重视，并积累更多的研究结果来进一步考证。
五、总结与展望
核苷（酸）类药物抗病毒治疗是延缓或逆转乙型肝炎肝硬化进展的重要手段。对肝硬化患者而言，抗病毒治疗是一个长期的过程，治疗前充分评估患者的基本情况，治疗过程中严密监测治疗应答及不良反应，根据患者应答情况优化治疗，是制定治疗决策的首要考虑。
尽管近年来有关拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定治疗肝硬化方面的研究有了一定进展，但核苷（酸）类药物，尤其是阿德福韦和替诺福韦长期治疗的疗效和安全性，还需要更强有力的循证医学依据支持。
在未来的数年中，随着国内外联合治疗研究的开展，乙型肝炎肝硬化的抗病毒治疗领域将会有更多新的发现。
文章来源：中华消化杂志 2012;8;32(8):567-569
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发表于 2013-1-18 11:20
