不同剂量复方甘草酸苷（美能）治疗慢性肝炎及肝硬化患者的疗效研究 Shiro Iino，Toshiro Tango，Takashi Matsushima，等 摘要 复方甘草酸苷（SNMC）是一种甘草酸制剂，在日本被广泛用于慢性肝炎的治疗并取得显著疗效。本研究目的是评估在应用标准剂量（40ml/天）治疗2周无明确改善的患者中应用大剂量SNMC（100ml/天）的疗效。本研究初始共入选178例患者，其中100例患者（56.2%）被随机分为2组：1组患者继续应用SNMC100ml/天治疗3周（A组）；另1组患者继续应用SNMC 40ml/天治疗3周（B组）。根据患者治疗终结时ALT水平将患者分为“显著改善”与“改善”（分别指在治疗三周后患者ALT水平下降至< 1.2倍与< 1.5倍正常值上限）。研究结束时，除脱落及数据无法分析患者，两组分别有44例（A组）与46例（B组）患者纳入分析。在A组中23/44（52.3%）患者获得“改善”或更佳疗效；而B组中仅有12/46（26.1%）患者达到“改善”或更佳疗效。两组比较，A组患者疗效显著优于B组（P = 0.017）。本研究表明应用SNMC100ml/天的疗效显著优于40ml/天组患者。 关键词：甘草酸；复方甘草酸苷（SNMC）；慢性肝炎；肝硬化 1简介 甘草甜素是一种甘草的水溶性提取物，分子结构为甘草酸的2-葡萄糖醛酸甙。1946年，Revers报道了甘草的抗炎作用。而随后Doll等的进一步研究表明了生胃酮（甘草酸衍生物）具有治疗胃溃疡的作用。自此，在欧洲甘草酸及其衍生物被用于抗溃疡药物。 在日本，甘草甜素被广泛应用的制剂为SNMC。SNMC注射剂的主要成分为0.2%的甘草甜素，同时含有0.1%的半胱氨酸及20%甘氨酸以控制其醛固酮样作用。最初的试验研究表明SNMC具有抗过敏作用，因此在临床上主要并广泛用在皮肤科治疗过敏性疾病。鉴于慢性肝炎同时可视为一种过敏性肝炎，1958年 Yamatmoto等将SNMC用于慢性肝炎的治疗，并报道可改善肝功能指标，尤其是BSP指标。自此SNMC在日本广泛用于慢性肝脏疾病的治疗。 为明确SNMC治疗慢性肝炎的疗效，1983年Suzuki等进行了一项随机双盲研究，治疗组67例患者应用SNMC 40ml/天治疗4周，同时对照组66例患者应用安慰剂4周。研究结果表明，治疗组ALT、AST及GGT水平较对照组显著改善（P< 0.001）。在这项研究中SNMC治疗组有21例（31.3%）患者为HBsAg阳性，而对照组有22例（33.3%）患者为HBsAg阳性。为了进一步证实SNMC不仅可改善患者肝功能指标，也可改善患者肝脏组织学，1986年，Hino等对40例患者（10例HBV患者与30例HCV患者）应用SNMC100ml/天治疗8周，盲法评估治疗前后患者肝脏活检的组织学标本。结果表明，经过8周治疗，30/40（75%）患者ALT水平显著改善，另外，结果表明SNMC治疗可使患者肝脏组织学参数，尤其是反映炎症的指标显著改善。 目前慢性肝炎的主要治疗为干扰素治疗以清除肝炎病毒，但干扰素的疗效有限。对于干扰素治疗无应答患者，开发其他替代治疗药物就非常有必要。而SNMC可显著抑制慢性肝炎与肝硬化患者的肝脏炎症，并改善患者临床症状，同时经过日本的长期应用，其安全性已被充分证明。 对于既往40ml/天SNMC治疗而转氨酶水平无显著改善的慢性肝炎与肝硬化患者，我们拟进一步探讨在这类患者中继续应用SNMC治疗以缓解验证的可行方案，我们进行了本研究。本研究拟比较继续常规应用SNMC 40ml/天与加量至100ml/天组患者的疗效差异。 2.材料与方法 2.1 患者
178例经肝脏活检或影像学临床诊断且需要治疗的慢性肝炎或肝硬化患者纳入本研究。为了分组与疗效评估的需要，只有在观察期后ALT水平仍高于1.5倍正常值上限患者才允许纳入本研究并在以下10个参与的临床机构接受治疗：⑴Hokkaido大学医学院，内三科；⑵Kouseiren Sapporo Kousei医院，消化科；⑶Jikei大学医学院，内科；⑷Teikyo大学医学院，内二科；⑸ toranomon医院，消化科；⑹Kiyokawa医院，肝病研究中心；⑺Osaka市立大学医学院，内三科；⑻国立Osaka医院；⑼Osaka红十字医院与⑽Kisaragi诊疗中心。
临床实验前所有患者或家属均被充分告知并签署书面知情同意书，本研究于1994年11月至1998年7月期间进行。 2.2 治疗方案 所有患者均接受SNMC40ml/天静脉注射或静脉滴注治疗3周。在此治疗的第2周结束时ALT水平仍≥ 1.5倍正常值上限的患者，作为“疗效欠佳患者”被纳入本研究。这些“疗效欠佳患者”进一步随机分为2组接受后续治疗，即A组（继续接受SNMC 40ml/天治疗3周）与B组继续接受SNMC 100ml/天治疗3周）。而在最初经过2周治疗ALT水平< 1.5倍正常值上限的“SNMC有效患者”纳入参考组。按照研究方案，最终本研究包括参考组患者78例（43.8%），总计100例患者分别随机纳入A组与B组。本研究总计注册患者178例。 试验期间，患者禁用糖皮质激素制剂、抗病毒制剂（如IFN），复方甘草酸苷片剂、熊去氧胆酸制剂以及中药制剂治疗肝脏疾病。最终于SNMC治疗6周后进行疗效评估，患者疗效分为5级：显著改善，改善，轻度改善，无改善与恶化。具体标准参照表1。 2.3 临床指标检测 入组患者每周检测肝功能指标（ALT、AST、ALP、GGT、血清胆红素、总蛋白与白蛋白），血常规（白细胞与红细胞计数、血小板计数与血色素），血电解质（钠、钾与氯离子）与尿常规（尿糖、尿蛋白与潜血）。治疗期间每周检测血压。另本研究还采用商品化试剂盒检测病毒性肝炎血清学标记物（HBsAg与抗HCV）。 2.4统计学分析 试验中定量资料采用秩和检验进行统计分析，定性资料等采用Fisher’s检验进行统计分析。统计分析计算双尾P值，取P< 0.05为存在统计学差异。
表1. 疗效评估的ALT标准 疗效 定 义
1. 显著改善 受试患者ALT水平下降至< 1.2倍正常值上限
2 改善 受试患者ALT水平下降在1.2～1.5倍正常值上限
3 轻度改善 受试者虽不符合上述1与2条标准，但应用SNMC2周后ALT较基线下降> 25%
4. 无改善 受试者不符合上述1与2条标准，且应用SNMC2周后ALT较基线下降 < 25%
5. 恶化 受试者不符合上述1与2条标准，且应用SNMC2周后ALT较基线上升 > 25% 表2.入组患者基线指标 组别 A组（100ml） B组（40ml） P值
病例数 46 47 -
性别（男/女） 27/19 22/25 0.301b
年龄（岁） 56a（47，64） 58 a（51，67） 0.946 b
身高（cm） 163 a（156，171） 159.5 a（156，171） 0.399 b
体重（kg） 63 a（56，72） 59 a（50，58） 0.080 b
疾病类型
慢性肝炎/肝硬化 36/10 33/14 0.479 b
病原体
HBV（+）/HCV（-）
6 5
HBV（-）/HCV（+） 40 40 0.594 b
HBV（+）/HCV（+） 0 0
既往干扰素治疗（是/否） 28/18 19/28 0.063 b
ALT 92.0（68.5，119.0） 87.0（71.0，133.0） 0.984 c
GGT 74.0（38.5，121.5） 73.0（55.0，100.0） 0.907 c
总胆红素（mg/dl） 0.8（0.5，1.1） 0.7（0.6，0.9） 0.548 c
白蛋白（g/dl） 3.9（3.6，4.3） 3.8（3.4，4.1） 0.275 c a:中位数（25，75%） b：Fisher’s检验 c：秩和检验 3.结果 3.1患者入组与随访 临床试验终结时，A组共有脱落或数据无法分析的患者3例（2例违反试验方案，1例患者药物减量至40ml/天）。而B组有1例数据无法分析的患者（疗程不足）。A组与B组分别有1例与2例非乙非丙型肝炎患者；而这些患者亦未纳入最后分析。最终入选的100例患者中，除外7例脱落患者，共计93例患者纳入最后分析（A组46例，B组47例）。根据患者要求，A组与B组中分别有2例与1例患者终止治疗。 3.2 患者基线资料分析
93例患者的性别、年龄、身高、体重与疾病类型（慢性肝炎或肝硬化）、既往干扰素治疗史、病原体类型（HBV或HCV）如表2所示。A组中6例患者与B组的7例患者（2例合并HCV感染）为HBsAg阳性。其余患者均为抗HCV抗体阳性患者。A组与B组患者ALT的中位数（25，75%）分别为92.0（68.5，119.0）与87.0（71.0，133.0）；2组患者基线ALT水平无统计学差异。两组患者其他基线指标亦无统计学差异。
3.3 疗效评估 本研究的主要疗效终点为ALT下降，因此在研究终结即SNMC应用6周后参照表1标准评估患者较基线水平ALT下降情况。就全部患者而言，A组患者疗效显著（P=0.004）（表3a）。两组之间“显著改善”患者比例存在统计学差异（P=0.034）。进而A组达到“改善”及以上疗效患者比率为52.3%（23/44），而B组仅为26.1%（12/46）。A组患者疗效显著优于B组（P = 0.017）。在A组总计46例患者中达到“显著改善”与“改善”患者比例分别为38.6%（17例）与13.6%（6例）。而B组47例患者达到上述二疗效患者比率分别为17.4%（8例）与8.7%（4例）。达到治疗效果的丙型肝炎患者在A组与B组分别为47.4%（18/38）与23.1%（9/39）；A组患者疗效显著优于B组（表3b）。自第2周开始试验性治疗至第6周治疗结束期间，所有患者以及单独丙型肝炎患者的ALT变化率{（第6周ALT水平－第2周ALT水平）/第2周ALT水平×100}见表4。治疗期间所有患者每周ALT水平动态变化见图1。治疗6周后A组患者改善显著优于B组患者（P= 0.005）。 3.4.安全性评估 治疗期间患者血常规（白细胞、红细胞与血小板计数，血色素与红细胞压积值），电解质（钠、钾与氯离子）、血压与尿常规治疗均未见异常。两组之间比较无显著性差异。A组有7例患者发生9项不良反应，B组3例患者发生3项，而参照组4例患者发生4项。总计14例患者发生不良反应16项。不良反应发生率在A组为15.2%（7/46），B组为6.4%（3/47），参照组为5.1%（4/78），总计为8.2%（14/171）。不良反应类型包括低血钾（总计8例，A组4例，B组3例，参照组1例）与非重症高血压（总计4例，A组2例，参照组2例）。 4.讨论 在日本，慢性肝炎与肝硬化的主要病因为肝炎病毒。而酒精所导致的肝病进展10%。由HBV与HCV所导致的慢性肝炎的比例为1：3，而导致肝硬化的比例为2：5。肝炎病毒导致的慢性肝炎的治疗方案为干扰素。干扰素在日本被广泛应用，尤其是在慢性丙型肝炎的患者中，疗效显著。约30%患者经干扰素治疗后可完全应答，即彻底清除HCV。另一方面，对于超过50%的干扰素治疗无应答患者其治疗仍很棘手。在日本，这些无应答患者多采用SNMC治疗。 有研究表明，患者ALT水平与其组织学表现显著相关。这提示我们SNMC并非单纯降低ALT，而是通过改善患者组织学来降低患者ALT水平。基于此，在日本，SNMC被广泛应用于慢性病毒性肝炎与肝硬化患者的治疗。在本试验中包括了慢性肝炎与肝硬化两种类型患者。其中慢性肝炎/肝硬化患者比例为24/69，HBV/HCV患者比例为11/80，另有2例为HBV合并HCV感染患者。既往干扰素治疗患者为47/93（49.0%）。现有研究已基本明确了慢性肝炎的自然病程。尤其是慢性丙型肝炎，ALT水平往往维持在一个较低的水平（低于2倍正常值上限），仅有部分患者发展为肝硬化以及并发肝细胞癌。Arase等回顾分析了SNMC治疗丙型肝炎15年的疗效，发现应用SNMC治疗将患者ALT水平控制在低于1.5-2倍正常值上限的84例患者，其发生肝细胞癌的几率较未应用SNMC而ALT水平较高的109例患者发生肝细胞癌比例显著降低。 本研究为明确SNMC40ml/天的疗效，并进一步比较SNMC 100ml/天的疗效与安全性。为此，患者均首先接受40ml/天 SNMC治疗3周，如患者在第2周ALT水平低于1.5倍正常值上限，则被列为“病情改善”而进入参照组。如患者在治疗第二周ALT水平仍高于1.5倍正常值上限，则患者被纳入后续的SNMC 100ml/天疗效研究。根据研究方案，此对照研究将患者分为2组，A组患者应用SNMC100ml/天治疗3周，而B组患者应用SNMC 40ml/天治疗3周。在最初的178例患者中，有78例（43.8%）患者纳入参照组，这提示连续应用SNMC2周约一半患者可获疗效。所以最初应用2周SNMC患者被纳入参照组继续观察，因为对这些患者来说，SNMC 40ml/天的疗效已经足够。由于SNMC在多数患者中可降低ALT但不能恢复至正常水平，因此本研究中分别将ALT下降至低于1.5倍与1.2倍正常值上限分别定义为“改善”与“显著改善”。A组与B组中分别有17/44（38.6%）与8/46（17.4%）患者达到显著改善，两组之间在达到显著改善患者比率上存在显著差异（P= 0.034）。另外达到“改善”的患者比率在A组与B组分别为23/44（52.3%）与12/46（26.1%），两组之间存在显著统计学差异（P= 0.017）。两组患者自基线SNMC治疗后2周至治疗6周结束之间的ALT变化率在A组与B组分别为：-38.5(-54.7,-22.9)与-17.3(-43.8,-7.3)，两组之间亦存在统计学差异。 总结本研究，在SNMC40ml/天治疗后ALT水平无显著改善（ALT仍高于1.5倍正常值上限）患者应用SNMC100ml/天可有效改善患者ALT水平。
表3. ALT变化情况评估治疗效果 组别 A组（100ml） B组（40ml） P值
a.全部患者分析
患者例数 46 47
显著改善 17 8
改善 6 4 0.004a
轻度改善 11 9
无改善 7 22
恶化 3 3
脱落 2 1
显著改善率 38.6（17/44） 17.4（8/46） 0.034d
[95%可信区间 （24.4-54.5） （7.8-31.4）
改善率c 52.3 26.1 0.017d
[95%可信区间 （36.7-67.5） （14.3-41.4）
b.丙型肝炎患者分析
患者例数 40 40
显著改善 12 5
改善 6 4 0.009a
轻度改善 10 7
无改善 7 20
恶化 3 3
脱落 2 1
显著改善率 31.6（12/38） 12.8（5/39） 0.058d
[95%可信区间 （17.5-48.7） （4.3-27.4）
改善率c 47.4（18/38） 23.1（9/39） 0.033d
[95%可信区间 （31.0-64.2） （11.1-39.3） a:秩和检验 b：显著改善患者比例：显著改善患者比例% c：改善患者比例：改善患者比例% d：Fisher’s检验
图1. 患者SNMC治疗前及治疗期间ALT动态变化图。A组与B组患者接受SNMV治疗前及治疗期间ALT水平较第2周基线水平动态变化{（第－8、－4、0、1、2、3、4、5及6周ALT水平－第2周ALT水平）/第2周ALT水平×100}。 表4.患者治疗后第6周较基线2周ALT水平变化 第2周 第6周 变化率a（%） P值b
患者 数量 中位数 (25%, 75%) 患者数量 中位数 (25%, 75%) 患者数量 中位数 (25%, 75%)
所有患者
A组 45 92.0(68.5, 119) 45 50.0(40.5, 78.0) 44 -38.5(-54.7,-22.9) 0.005
B组 47 87.0(71.0, 133) 46 69.0(53, 85.8) 46 -17.3(-43.8,-7.3)
丙型肝炎
A组 39 92.0(65, 118) 39 52.0(41, 86.0) 38 -35.5(-48.8,-18.5) 0.005
B组 40 86.0(73.0, 124.8) 39 71.0(54.0, 88.0) 39 -17.1(-30.1,-4.8) a: [（第6周ALT水平－第2周ALT水平）/第2周ALT水平]×100 b:秩和检验 | 
发表于 2013-1-16 16:10
