【名家讲坛】【骆抗先】浅谈耐药治疗

tatata

1.拉米夫定耐药为什么这样多？

2.怎么知道耐药了？

3.定期检查，刚发现耐药怎样治疗？

4.很少检查，肝炎复发了才发现，怎样治疗？

5.加倍剂量的恩替卡韦太贵，恩替卡韦和阿德福韦各1片可以吗？

6.阿德福韦耐药有什么特点？

7.怎样看耐药试验的结果？

8.换用还是加用拉米夫定、或替比夫定？

9.病毒水平很高怎么办？

10.想生育的妇女怎么办？

11.拉米夫定和阿德福韦联合治疗还会耐药吗？

12.拉米夫定和阿德福韦都耐药了怎么办？

13.既然拉米夫定和阿德福韦都耐药了，再用这两种药还有用吗？

14.拉米夫定耐药后换恩替卡韦，怎么还会耐药？

15.拉米夫定和恩替卡韦都耐药了怎么办？

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一、拉米夫定耐药

医生说：“接着用拉米，等出现耐药时再说”。kmhadq先生认为：“长治才能久安，不应该坐等耐药的出现”。对这一问题，kmhadq先生比他的那位医生高明，那位医生说这样的糊涂话太不应该。患者自己学一些科普知识是多么重要啊！

拉米夫定耐药为什么这样多？

有不少原因：
①只要204一个位点发生变异就耐药，而恩替卡韦要拉米夫定的2个位点（204和180），再加它自己的至少1个位点（常是202、250或184），才会耐药。如果初治就用恩替卡韦或在拉米夫定还没有耐药时换用恩替卡韦，它在三五年内几乎不耐药（这就是前面第四篇说的“耐药门槛”很高，而拉米夫定很低）；
②拉米夫定有天然耐药的，从来没有服用过的人也会耐药，在欧洲有7.8%的乙肝感染者天然耐药，我国有多少不知道；
③许多患者只用拉米夫定单药，每年有20%耐药，以此比率递升；单用拉米夫定3年50%、5年近70%的人会耐药。
④拉米夫定最早上市，在头5～6年还没有别的核苷类药，过去发生耐药的人积累起来可能有几十万。

怎么知道耐药了？

定期检查病毒定量，如果比前一次增高1次方或更多，可能发生耐药了。

要确定耐药，需要做耐药试验，现在可以做病毒序列分析，能检出哪个位点变异。如拉米夫定耐药，开始只有聚合酶的第204个氨基酸变异，由M变为V或 I（都是氨基酸的代号），这时病毒水平还不会太高，肝炎也还没有复发，治疗比较容易；如果你没有检查发现，继续用拉米夫定治疗，就会再增加180位点的氨基酸变异，这时病毒反跳可能很高，而且肝炎可能复发了。

定期检查，刚发现耐药怎样治疗？

如果第一年服拉米夫定单药，每3个月检查，病毒转阴后每6个月检查，这样发现耐药时，病毒水平还低于5次方，只要加上阿德福韦联合服用就可以了。拉米夫定是核苷，阿德福韦是核苷酸，在核苷类药中分属不同的种类，没有交叉耐药性。

换用阿德福韦单药节约一些可以吗？不可以，风险很大！！！
如果你最初用核苷类药就选阿德福韦，那在一二年内很少会耐药。如果你因拉米夫定耐药而换用阿德福韦，则阿德福韦第一年耐药至少9%；第二年耐药23%。

拉米夫定已经耐药了，还能用它吗？当然有用，必需要用！！！拉米夫定虽然对自己的耐药病毒株没有用，但能保护阿德福韦不耐药，至少能延缓阿德福韦耐药。

很少检查，肝炎复发了才发现，怎样治疗？

如果你很少检查，直到肝炎复发了才发现耐药，这时病毒水平大概已经超过5次方了。因为阿德福韦抗病毒活性最低，在大多数患者一年只能降低病毒4次方，这时加用阿德福韦可能不行了（因为个体差异，也有少数患者能行，但最好不要图侥幸）。此时必须换用恩替卡韦。

但恩替卡韦与拉米夫定是同类药（核苷），也交叉耐药，幸亏恩替卡韦抗病毒活性非常强，剂量加倍（每天服2片，或1毫克的1片）对大多数患者会有效。但即便剂量加倍，效果还是会降低10倍，要6个月病毒才会转阴。转阴后立即换用拉米夫定加阿德福韦就可以了。

加倍剂量的恩替卡韦太贵，恩替卡韦和阿德福韦各1片可以吗？

恩替卡韦1片服用28天药费1200元，2片2400元，1毫克1片的药1800元，每个月还要加2～3天，差不多要2000元。

而且耐药后你要重新算起，用药的时间更长了。所以对于耐药，重在预防！！！

因为花钱太多，有人只用恩替卡韦1片，再加国产阿德福韦1片，可以节约900元。这样能行吗？暂时也有人行，但多数人不行。因为拉米夫定耐药换恩替卡韦1毫克，是经过临床试验的规范方法，而恩替卡韦和阿德福韦各1片没有经过临床试验。拉米夫定耐药换恩替卡韦2片，效果只有不耐药患者的十分之一，只用恩替卡韦1片，可能难以降低病毒，时间一长，恩替卡韦也会耐药（已有拉米夫定的204和180位点变异，只要加上它自己的1个位点变异，恩替卡韦就耐药了）。

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二、初用阿德福韦耐药

新浪网友：07年10月肝功初次不正常HBV DNA7次方，用阿德福韦治疗，09年1月转氨酶正常，DNA由4次方升到6次方后停药。7月后转氨酶升高，DNA 7次方服恩替卡韦治疗，9天后病毒转阴，5个月肝功正常，大三转小三到现在。我计划用恩替卡韦一年半后改用拉米加代丁，用三年后单药代丁，我以前阿德耐药过，拉米加代丁三年后可以单药代丁吗？

初次用核苷类药治疗大三阳肝炎，就用阿德福韦单药，第二年只有1.6%耐药，却也被这位网友碰上了。现在国内核苷酸这一类还只有阿德福韦一种，现在耐药当然不能再用阿德福韦单药，以后用核苷类药的漫长抗病毒治疗之路就很窄了。

阿德福韦耐药有什么特点？

阿德福韦耐药的发生率比拉米夫定和替比夫定低，大三阳肝炎治疗1年不发生特定位点的变异，治疗2年1.6%，3年3%耐药。小三阳肝炎的耐药发生率较高，1～4年依次为0、3%、11%、18%；5年累计达29%。如果在拉米夫定耐药后换用阿德福韦单药，耐药的发生率更高，1年有9%，2年23%。

其他核苷类药发生耐药，病毒都会反弹至少1次方。阿德福韦耐药后有2种表现：①也是病毒反弹；②病毒不反弹，只是继续治疗病毒不再降低。

因为阿德福韦抗病毒活性最低，许多患者用阿德福韦单药12个月病毒不再降低，是因抗病毒效应不佳还是耐药了？很难判断。

怎样看耐药试验的结果？

阿德福韦治疗中病毒水平不继续降低，难以判断其是否耐药。另一方面，在病毒阴性后再现3次方反跳到4次方，有时也未必是耐药，可以是病毒水平的自然波动。要确定耐药，只有做耐药试验。

引起阿德福韦耐药的位点开始是236T，继续治疗会增加181V或T。数字表示病毒变异发生在反转录酶的第几个氨基酸，后面的英文字母是氨基酸的代号。

换用还是加用拉米夫定、或替比夫定？

阿德福韦是核苷酸，耐药了应该换用核苷来继续治疗，因为这两类之间不交叉耐药。
核苷有3种：拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦。

如果病毒反弹后水平还较低，用拉米夫定最便宜。但换用拉米夫定单药又会耐药，所以应该是加拉米夫定而不是换拉米夫定。这时继续用阿德福韦是为了保护拉米夫定不要再耐药。

如果病毒反弹水平较高，可以用替比夫定。替比夫定与拉米夫定相同，也会耐药，只是抗病毒活性较强、而耐药频率较低。一般还需要加阿德福韦，而不是换药。

病毒水平很高怎么办？

如果阿德福韦耐药了，你很久没有去复查，病毒水平可能很高，甚至已经肝炎复发了。这时应该换用恩替卡韦。

恩替卡韦也是核苷，与阿德福韦不会交叉耐药，只要1片就够了；恩替卡韦在2、3年内不会耐药，只要换用单药、不必加阿德福韦了。如果家境宽裕，单用恩替卡韦2、3年后再换拉米夫定加阿德福韦更好。

想生育的妇女怎么办？

如果停下药来生育，受孕几个月再十月怀孕，一共要一年多，绝大多数会停药反弹。
阿德福韦和恩替卡韦对胎儿可能引起畸形，虽然概率很低，还是不冒这个风险的好。

单用拉米夫定对胎儿是安全的，但单药一年多，耐药率20%以上，愿意图侥幸吗？
单用替比夫定一年的耐药率只有5%，比拉米夫定要低很多，但有肌肉溶解的不良反应，成人可以检查肌酸激酶来避免，不知对胎儿是否安全，无法检查肌酸激酶。

较好的方法是受孕期间服替比夫定，怀孕后改拉米夫定，这样对胎儿最安全，服拉米夫定的时间短，耐药的也会少一些。

2年后新药替诺福韦将会在国内上市，与阿德福韦交叉耐药，因为抗病毒活性比阿德福韦强1000倍，阿德福韦耐药后有50%的患者有效。

有个万全之策是服替诺福韦加拉米夫定，现在去香港买替诺福韦太贵，等2年后国内上市就会便宜得多，晚一些再生小孩吧。

其实服药生育都不是最完美的，所以育龄妇女最好不选择核苷类药治疗。

tatata

三、拉米夫定与阿德福韦或与恩替卡韦双耐药

新浪网友：我2005年开始服拉米，一年后病毒反弹到7次方，检查M204V/I变异，2006改用阿德福韦，开始有效，一年病毒又反弹到6次方，检查N236T和A181V变异，07年联用拉米和阿德福韦，DNA缓慢下降，但降到10的3次方后就再也降不下去了。
道源先生：2003年大三阳用拉米夫定，有效。06年停药3个月反弹成1、5阳。换博路定2年半，至08年8月HBV DNA转阴，继续服博路定08年12月病毒反弹6次方，加服代丁，09年4月病毒3次方，5月5次方。耐药试验总共有3个位点变异：M204V(+)/而 I(−)、L 180M(+)、S202G(+)。

乙肝病毒用它的反转录酶来进行复制，反转录酶是由一串氨基酸组成的。核苷类药能够改变反转录酶氨基酸序列中的某一特定位点，从而抑制病毒复制。因为病毒改变了这一位点（病毒变异），它就不能再被核苷类药作用了，这就是耐药。

耐药试验报告的数字是变异氨基酸的位点，英文字母是代表某一氨基酸的符号，数字前面的是原来的氨基酸，后面的是改变了的氨基酸。拉米夫定的主要耐药位点在204位，氨基酸M变成V或I；辅助耐药位点在180，氨基酸L变成M（道源先生还有一个辅助位点变异，更不重要，所以没有写出来）。阿德福韦的耐药位点是N236T和A181V。恩替卡韦必需先有拉米夫定的204和180两个位点变异，然后才会有它自己的202、或250、或184中的1个位点变异，就完全耐药了。

上面2个案例分别是拉米夫定和阿德福韦、拉米夫定和恩替卡韦的双耐药。

拉米夫定和阿德福韦联合治疗还会耐药吗？

（1）拉米夫定单药治疗，每年的耐药率约以20%递升。
（2）阿德福韦单药治疗大三阳肝炎，1～5年的耐药率逐年累计0、1.6%、3%、8%、12%；治疗小三阳肝炎，逐年累计0、3%、11%、18%、29%的患者耐药。
（3）拉米夫定耐药后换用阿德福韦单药，第1和第2年发生阿德福韦耐药的分别有18%和25%的患者。
（4）在拉米夫定和阿德福韦都没有发生耐药前就联合治疗，那样拉米夫定的耐药率由每年的20%降低到2%；阿德福韦几乎不会发生耐药。
（5）如果拉米夫定耐药后加用阿德福韦，1～3年阿德福韦的耐药率逐年累计是3.2%、8.8%和18%。

所以，拉米夫定耐药后换用阿德福韦单药，发生双耐药的很多；即使加用阿德福韦，时间长了，双耐药的也有不少。

选择核苷类药的患者，要重视第一年用药选择，千万别让拉米夫定耐药！！！

拉米夫定和阿德福韦都耐药了怎么办？

发生双重耐药是很不幸的，办法也不多。最好的方法当然是用恩替卡韦加替诺福韦联合治疗，但当前能用得起和用得上的大概只能是很少数患者。

如果病毒水平还不很高，可以先用恩替卡韦双倍剂量（每天1毫克），在6个月内使病毒转阴，然后继续用拉米夫定加阿德福韦联合。

用核苷类药的患者要绝对避免耐药不敢保证，如果能把住前面博文说的“第一原则”，继续计划用药，耐药的发生总是很少数。再能定期（第一年每3个月、病毒转阴后每6个月）检查，即使耐药了，病毒水平还不太高，肝功还正常，总还有些办法。

如果不定期检查，发现时病毒水平已经很高。甚至转氨酶也升高了，那你只好用恩替卡韦加替诺福韦联合治疗了，也许6个月你还能承受，等病毒转阴了，再继续用拉米夫定加阿德福韦就可以了。

既然拉米夫定和阿德福韦都耐药了，再用这两种药还有用吗？

拉米夫定和阿德福韦双重耐药，在用上述的强力治疗使病毒转阴后，可以继续用拉米夫定加阿德福韦联合治疗。这两种药都已经耐药了，联合起来还有用吗？

如果你的血清病毒水平是6次方，即每毫升血液中的病毒有几百万拷贝。一个人的血液相当于体重的7%，如果你有70公斤，就有4900毫升的血液，就有4 900 000 000个病毒拷贝（这是个天文数字！）。这些病毒也是一个社会，有各种不同的群体，也就是说：对拉米夫定耐药的是一群，对阿德福韦耐药的是另外的一群。

所以，拉米夫定可以抑制阿德福韦耐药的一群病毒；阿德福韦可以抑制拉米夫定耐药的一群病毒，用两种不会交叉耐药的药物，分别去控制另一种耐药的病毒。但这只能在病毒数量不多的情况才可以，如果数量太多，必需先用强力的药物（双倍剂量的恩替卡韦）先把病毒复制控制下来。

拉米夫定耐药后换恩替卡韦，怎么还会耐药？

拉米夫定和恩替卡韦同是核苷，有交叉耐药性。因恩替卡韦的抗病毒活性是拉米夫定的100倍，换药后的短期内可能降低病毒水平，如果继续用改服恩替卡韦治疗，耐药病毒株会越来越多，病毒水平当然会反弹。

初用核苷类药，如果就用恩替卡韦，几年也很少耐药。如果拉米夫定耐药后改服恩替卡韦，即使用加倍剂量，对耐药病毒株的抗病毒活性也只有对野毒株（即没有耐药的病毒株）的十分之一，在大多数患者还是有效的。

在拉米夫定发生耐药时，经常加用阿德福韦，因为阿德福韦是核苷酸，与作为核苷的拉米夫定不交叉耐药，如果耐药病毒株水平不很高，都会有效。
如果耐药病毒株水平很高，阿德福韦的抗病毒活性最低，就很难有效。这时需要用加倍剂量的恩替卡韦。

因为恩替卡韦对耐药病毒株的抗病毒活性只有对野毒株的十分之一，于是在人体的病毒群体中，野毒株逐渐被清除，而被清除掉的耐药毒株只有野毒株的十分之一，耐药毒株逐渐占了优势，恩替卡韦终于又耐药了。所以在前面的博文中提出：恩替卡韦1毫克用6个月，病毒转阴了就要换拉米夫定加阿德福韦。

如果6个月后还继续用下去，在拉米夫定的耐药位点（204V/I和180M）之外，还会增加恩替卡韦本身的1个耐药位点（202 I、250V或184G），治疗就更困难了。

拉米夫定和恩替卡韦都耐药了怎么办？

拉米夫定和恩替卡韦都耐药了，如果你发现早，病毒水平还不很高，可以试用拉米夫定1片加阿德福韦2片。因为阿德福韦抗病毒活性弱，需要加倍剂量，你不必顾虑阿德福韦的肾毒性，过去没有替诺福韦，西方国家的医生就是这样用的，我一直到现在，也是这样用，只要每3个月定期检查肾功，一般年轻肾功正常的患者不会有问题。等到病毒转阴，就把阿德福韦减少1片就行了。

如果你拉米夫定和恩替卡韦都耐药，病毒反弹已经很高，那只能用恩替卡韦和替诺福韦各1片，6个月病毒转阴后再改回拉米夫定加阿德福韦。  

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【dhy760402先生】

我男，35岁。2000年发现大三阳，吃了些中草药，肝功能开始不正常，始终在50-100间反复，2001年5月开始服拉米夫定，一个月后DNA转阴，肝功正常。一年后我自行停服拉米，半年后DNA和转氨酶反弹。2003年又开始服用拉米夫定，此后肝功能很快正常，但DNA下降缓慢，直到2006年4月再次检查DNA，反弹为6.52*10^7，医生说拉米已耐药。

点评一

五年前核苷类药还只有拉米夫定上市，长期用单药每年有20%的患者发生耐药，服药四五年后有80%以上的患者耐药。我国现有数十万人拉米夫定耐药，当时很无奈，现在已有5种核苷类药，不规范用药，主要由于无知。

dhy760402先生03年拉米夫定1年，停药半年病毒反弹，再次用拉米夫定继续治疗3年，累计用单药4年，能逃脱耐药的只是很少数。再次用拉米夫定后病毒水平下降缓慢，但他安于肝功正常，3年中没有做耐药试验，甚至连常规的病毒定量也不曾检查。耐药是逐渐发展的，最初只有单个位点M204V/I变异，继续单药治疗，耐药位点会逐个增加：L 180M、V173L、L80V/I。

他二次用拉米夫定后病毒水平下降缓慢，医生没有警惕要做耐药试验，直至3年后病毒反弹到7次方，可能耐药情况已较复杂，医生才判定耐药。

拉米夫定耐药不仅本药无效，有更多的害处：①病情又回到治疗前的状态，如果继续单药可能病情加重；②对核苷同类药交叉耐药（替比夫定无效，恩替卡韦需加倍剂量且只能短期应用，较长用药可能扩大到恩替卡韦本身的位点耐药）；③促使阿德福韦单药的药效降低，提前耐药。

医生说需要更换贺维力。服用贺维力后HBV DNA又开始缓慢下降，但降到一定程度后再也降不下去了。2007年3月HBV DNA为5.59*10^4, 到了同年8月又反弹为2.02*10^5，此时肝功能基本正常。

点评二

拉米夫定耐药后应加服阿德福韦，而不应换用阿德福韦单药。

阿德福韦单药对大三阳肝炎，初治1年不耐药；但如果拉米夫定耐药后换阿德福韦单药1年的耐药率9%。拉米夫定和阿德福韦联合治疗能降低各自的耐药率；而耐药后单药轮换将促使提前发生耐药，当前在临床中已有共识，这是最犯禁忌的。很遗憾，那时有些医生还不了解。

dhy760402先生2006年换阿德福韦（贺维力）后HBV DNA又缓慢下降，但降到一定程度后再也降不下去了。因为阿德福韦在抗病毒药物中是药效最低的，这也可能是其病毒迟迟不降的原因，当时只能做耐药试验才能确定。

直到第二年病毒从4次方反弹到5次方，才醒悟过来，可能有些迟了。医生又建议我拉米和贺维力联合使用，于是我开始联用至今。此后定期检查DNA结果：2007年11月3.66*10^4；2008年2月，5.25*10^4； 8月4.9*10^3；12月5.1*10^3；2009年5月6.8*10^3；10月2.7*10^3;最近的一次2010年8月,3.4*10^3。此期间，肝功能检查基本正常。

点评三：

拉米夫定单药耐药而且病毒水平较低的患者，或者拉米夫定和阿德福韦都耐药、而变异位点较少、病毒水平也较低的患者，改用两药联合治疗也可能有效。

dhy760402先生没有做过耐药试验，确切情况不很清楚。在2007-2010年的近3年中联合治疗，病毒水平从5次方降到3次方，还没有转阴。显然，继续如此治疗，可能情况更加复杂，病毒转阴可能渺茫。

经咨询多位医生意见，2010年10月开始将拉米夫定改恩替卡韦一片、加阿德福韦一片。HBV DNA开始下降，到今年3月时HBV DNA 已为阴性。但最近HBV DNA又为阳性了。

点评四

拉米单耐药或与阿德双耐药，换用替诺福韦是首选的，一般都会有效，但境内尚未上市。因广州毗邻香港，现在我门诊已有不少患者用此药治疗，但内地的患者较难获得，药费也难承受。其次是用恩替卡韦每天2片，大约对80%此类患者有效。

过去因顾虑药费高昂，我也用过恩替卡韦和阿德福韦各1片，在拉米夫定单耐药、病毒反弹较低、变异位点不复杂的患者，短期内也常有效。

拉米夫定耐药的患者换恩替卡韦1片，因两者交叉耐药， 1至5年恩替卡韦也耐药分别有6%、15%、36%、47%和51%。阿德福韦药效最低，在“各1片”中可能不足以抑制拉米和恩替双耐药的病毒株。

对拉米和阿德双耐药患者，“各1片”中的阿德福韦难以抑制拉米耐药病毒；既然耐药的拉米不能抑制阿德耐药病毒，与拉米交叉耐药的1片恩替卡韦也难着力。因此，dhy760402先生10年10月换用“各1片”，5个月后病毒转阴（？），但继续3个月后病毒又转阳了。

近半个月身体感觉不适，作了肝功能，ALT已为54（原来肝功能一直正常），胆红素也接近上限，而且白细胞一直呈下降趋势，现在只有3.2。下一步我该如何治疗啊，无奈中……

点评五

dhy760402先生说他最近的种种症状，我没有亲见患者，很难评估他当前的病情。但从2000年发病，走上漫漫的治疗之路，多次病毒反弹，换用核苷类药后有多次反弹，可能病情加重，至少是心力交瘁。

但此时决不能心理崩溃，须得反思过去，重塑未来。当务之急是要做耐药试验，查清楚耐药情况和变异位点，在困难中找出路。至于现在改用2片恩替卡韦行不行？这要看耐药试验的结果。

恩替卡韦与拉米夫定交叉耐药，即使用2片也比未耐药时药效降低到十分之一。已经“各1片”用过近半年，病毒反弹阳性，不知有没有耐药；即使没有，继续2片不同于开始就2片，2片也有发生恩替卡韦耐药的可能性。

现在就希望试验结果病毒变异不复杂，短期2片能稳定病毒转阴，如果替比夫定的位点没有变异，又难买到替诺福韦，可换替比夫定加阿德福韦（贺维力）2片。如果他在广州，家境宽裕，最好去香港买替诺福韦。

最近，我做了耐药试验，结果如下：204位点M变异为V，180位点L变异为M。

点评六

dhy760402先生耐药试验的结果，204位点M变异为V，180位点L变异为M。只是核苷类（主要是拉米夫定耐药，替比夫定和恩替卡韦交叉耐药）。很可喜，耐药情况并不复杂，治疗也并不十分困难。

1. 他对核苷酸类（阿德福韦和替诺福韦）是灵敏的，可以先用替诺福韦6～12个月，然后换用替比夫定加阿德福韦就行了。

2. 他变异的两个位点，204是主要的（可以变异为V或I），180是辅助的，前者耐药性强，后者较弱。替比夫定与拉米夫定交叉耐药，但也有差别：替比夫定对204主要位点的V不耐药，只对I耐药，正好替比夫定对主要位点没有耐药。

如果到香港买药有困难，也可试用替比夫定1片加阿德福韦2片（为防止肾毒性，必须用贺维力），时间稍长，很可能会有效。

tatata

【焦急家属的跟帖】2011-10-03
我老公现年40岁，1998年检查发现乙肝大三阳，有家族史。
1、2000年7月开始服用拉米，当时ALT59、AST33，DNA为10次方。用了肝得宁、胸腺肽、苦参素等药，一直到2002年10月，转氨酶正常，DNA 7次方。

点评：一次转氨酶偏高，未必是肝炎发病。拉米夫定治疗27个月，病毒只降低3 次方，因为他只是慢性乙肝携带，不是抗病毒治疗的适应症。不知是不是因为病毒水平太高，着急乱投医。

2、03年到06年1月，停拉米，未做任何治疗。
3、2006年2月ALT299，AST98，住院治疗，用拉米，黄芪颗粒、甘利欣、易善复、促肝细胞生成素，住院一个月出院，出院时ALT147，AST105，DNA4次方，回家接着用拉米等药，06年6月复查，ALT15 ，AST23，DNA3次方，06年8月复查，ALT21，AST25，DNA7次方，06年9月查，YVDD变异。

点评：这次才是肝炎发病，抗病毒治疗有效。拉米夫定一年的耐药率20%。用拉米夫定单药7个月、加上过去用的27个月，累计近3年，发生耐药一点不意外。用了这许多辅助药，其实并不需要。

4、06年9月底开始拉米与阿德联用，拉米隔日1次3月，隔2日1次2月，隔3日1次2月，然后拉米停单用阿德，06年11月DNA小于500，肝功正常，07年1月DNA3次方，肝功正常，07年10月，肝功正常，DNA3次方，rtL180M，rtM204V变异，08年1月，ALT104，AST67，DNA7次方。

点评：拉米夫定隔日一次3个月、隔2日1次2月，隔3日1次2月，然后拉米夫定停药，七个月才把药停下。为什么要这样停药呢？这位医生“发明”这种方法可能有他的道理，但是他不知道：他在210天中，总共只用了80片，占该用药的38%。本来拉米夫定只有中低档的药效，他又给打了三折，药效越低，拖的时间越长，耐药性势必加重。另一个问题是：拉米夫定耐药了，要加用阿德福韦、而不是换用阿德福韦。从来没有用过核苷类药的患者初用阿德福韦单药，2年内不会耐药；拉米夫定耐药后换用阿德福韦，1年的耐药率是9%。而且，他病毒7次方，用最低档的阿德福韦很可能控制不下来。

5、08年1月底开始用恩替，乙肝舒康，肝达片，苦参素，美能片等药，直到08年12月复查，白蛋白50（正常值34-49），ALT43，AST32，DNA6次方，rtL180M，rtM204V,前C区G1896A变异，09年7月查，DNA6次方，10年6月查，ALT121，AST62，rtL180M，rtM204V，rtT184L，前C区G1896A变异，也是肝脏硬度超声11.1KPa继续服用恩替（所有抗病毒药一直都是按每日1片服用）。

点评：恩替卡韦与拉米夫定交叉耐药，应该每日2片， 6个月，大多数能病毒转阴。然后可改回拉米夫定加阿德福韦，因为是从病毒阴性开始的，阿德福韦就有效了；加拉米夫定是为保护阿德福韦不耐药的。但是他用恩替卡韦每日1片2年半又错了。因为恩替卡韦与拉米夫定有交叉耐药性，只服1片药效不足，恩替卡韦也耐药了，其中rtL180M和rtM204V是拉米夫定的耐药位点，rtT184L是恩替卡韦的耐药位点。前C区G1896A是另一种变异，一种变成小三阳的变异病毒。

6、11年9月体检，结果是：ALT114，AST74，谷氨酰转肽酶95（正常11-50U/L)，总胆汁酸46（正常0-10umo1/L），甲胎蛋白26（正常0-20ng/ml），DNA4次方，肝脏弹性值21.3KPa。多年来B超查结果基本类似，这次结果是：肝脏大小、形态正常，肝实质回声密集，光点略粗大，局部欠均匀，肝被膜为细线状，轮廓光滑而整齐。肝边缘锐利，门静脉内径约1.1CM，肝静脉系统显示清晰，内径正常。脾脏肋间厚约3.6CM，长径约9.4CM。

点评：甲胎蛋白26，表明他有明显的肝纤维化；肝脏弹性值21.3KPa，说明他可能有肝硬化，但未必肯定。因为他做肝纤维化扫描时转氨酶很高，肝脏有明显炎症肿胀，因受包膜的限制，肝脏质地很实，会使弹性值明显增高。下肝硬化的诊断必需谨慎，他的弹性值有“水分”，等抗病毒治疗有效，转氨酶正常后3个月复查的数值才是可靠的。

我很想知道：1、这些年来，我老公的抗病毒治疗是不是很不成功？ 2、现在他的体检情况说明他的乙肝处于什么状态，是不是已经是肝硬化了？3、接下来他的治疗是不是必须用干扰素才行，用普通和长效的哪个更适合一些？4、是不是还可以用您说的在香港才能买到的替诺福韦，如果用的话，应该如何服用？5、目前这种情况是否需要住院治疗？6、有医生建议恩替与阿德联用，每天各1片，再同时服用六味五灵片，复方鳖甲软肝片，您看这个方案是否可以？

【博主回复】2011-10-08
1. 他抗病毒治疗11年，用核苷类药不规范，以致拉米夫定耐药（204和180）、继而恩替卡韦交叉耐药后又扩展到自身的位点耐药（184），路越走越窄。治疗棘手。

2. 检查资料不足，不要轻易诊断肝硬化。即使有也较轻，他还年轻，治疗规范就会有效，还会有部分逆转。现在最重要的是要使他抗病毒治疗走上正确的轨道。然后逐渐阐明他的病情。

3. 他已有前C区G1896A变异，应该是小三阳肝炎了。小三阳肝炎用干扰素的复发率非常高，如果又治疗失败，他将失去信心。

4. 继续核苷类药的方案按次序优选：
①替诺福韦，对他不耐药，九成以上把握对他有效。3个月内肝功正常，6个月病毒转阴。但药费很贵，至少要用6个月，然后可换拉米夫定加阿德福韦。
②按耐药试验结果，他对替比夫定只有部分（180）耐药，此药与拉米夫定耐药有些不同，耐药位点是204 I，而对204 V只有拉米夫定耐药，替比夫定是灵敏的。
他对阿德福韦可能没有耐药，只是药效最低，需用贺维力2片（不必顾虑肾毒性，在替诺福韦没有上市前，国外这样用，我也用过一些患者，只要原来没有慢性肾病，2片贺维力是安全的）。
所以第二个方案是替比夫定1片加贺维力2片，如3个月能从6次方降低到5次方以下，可以继续如此治疗，每3 个月检查肾功。

5. 不需要住院。
6. 恩替卡韦已经184耐药，还有202和250两个位点未耐药，恩替卡韦1片，可能会发展另两个位点耐药；阿德福韦药效最低，他病毒6次方短期未必有效，长期阿德福韦也会耐药，不要把路走绝了。

只要把抗病毒药物用好，其他辅助药并不必要，但服用也无害。
从他11年医疗的经历看，你们非常需要自己学习一些乙肝知识。从你写的跟帖看，有相当的水平，只要花时间，久病会成医。请看《浅谈耐药预防》、《浅谈耐药治疗》和肝硬化的系列博文。