【名将讲坛】【骆抗先】浅谈抗病毒治疗

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一、选择药物

现在绝大多数患者都知道：慢性乙型肝炎必需抗病毒治疗。这一认识来之不易，许多人走了许多弯路，浪费钱财，还耽误了病情。历经磨难，顿时悔悟。但是想要抗病毒治疗，还必需知道一些抗病毒药物的基本知识。

乙肝病毒很难完全清除，慢性乙型肝炎的抗病毒治疗并不容易。不少网友已经看过一些基础知识，知道长治才能久安。

抗乙肝病毒的药物有哪些？

抗乙肝病毒药物截至今年我国批准的，已经有了2种干扰素和4种口服的核苷类药。

干扰素分为普通干扰素和长效干扰素。长效干扰素又有2种：派罗欣用在乙肝较早；其实佩乐能是老药，只是近年才用于乙肝。普通干扰素有许多品牌，赛若金、运德素、安福隆等是长期使用的老药，凯因近年才上市，用的也较多。

核苷类药国内上市的有拉米夫定（贺普丁），阿德福韦（贺维力、代丁、名正等），恩替卡韦（博路定）和替比夫定（素比伏）；已经在国外上市的还有替诺福韦。

欧美批准上市的普通干扰素只有甘乐能，长效干扰素只有派罗欣；5种核苷类药每种只有1个品牌。

当前并不存在其他任何能抗乙肝病毒的药物，有些网友听说过一些这样那样的传说，难道已经吃过苦头的患者还少吗？

两类抗乙肝病毒药物各有何优缺点？

干扰素针剂和核苷类口服药两类抗乙肝病毒药物很不相同。

核苷类药的抗病毒活性很强，能很快抑制病毒复制，而且对极大多数病人都有效。每天只要1片药，很方便，很少有不良反应。然而，核苷类药对大三阳的作用很慢，疗效不稳定，需长期服药，维持治疗才有维持效果，不能随意停药，即使血清转氨酶已经正常、病毒也查不到了，停药后经长短不定的时间，极大多数人还会复发。核苷类药经过较长时间治疗，每种药物都可能发生耐药性。要用好这类药，必须医生的指导。

干扰素一般需要12个月治疗，疗效的指标是：清除大三阳；血清转氨酶正常；血清病毒降低到检不出来。干扰素通过激发病人的免疫获得疗效，停药后疗效相当稳定。正因为干扰素须通过免疫激发获得疗效，每个人的反应很不一样，1个疗程能获得3条疗效指标的只有约半数病人。此外，用干扰素治疗有不少不良反应，但是只要按规定做检查，同样是安全的。

应该在两类抗乙肝药物中选择哪一类？

核苷类药和干扰素的药物性质不同，获得效果的作用不同，治疗反应也不一样。你要先化点时间弄清楚两者的差异。

每个患者的情况不同，要求不同，不能绝对说哪种药物比较好。考虑自己的年龄、今后的生活追求、工作条件和经济条件、过去的治疗和肝炎的重度等等。须按病情和自己的种种情况，从各个药物的特点选择较适合的某一种。

如果你是一位老者，尤其是有糖尿病或高血压的老人，当然以选择核苷类药比较安全有效。糖尿病和高血压的药都是要长期服用的，再增加一种也要长期服用的核苷类药可能你也能接受。

如果你是年轻人，不大容易接受长期服药，尤其是还未生孩子的男女青年，核苷类药尚未做过胚胎致畸试验，服药期间不能受精和怀孕，当然用短期能停药的干扰素治疗较好。

如果你同时有其他疾病，如自身免疫病、甲状腺疾病、未控制的糖尿病、心、肾功能不全，精神病、癫痫等。这些疾病是干扰素的禁忌症，但可安全、有效的应用核苷类药，你同时治疗这些疾病也很少有药物冲突。

就是慢性乙型肝炎，病情不同也应有所选择。如在严重的肝病：不易消退的黄疸、腹水、血常规白细胞或血小板很低，都不能用干扰素，但可安全的应用核苷类药。

那么，对大多数既可用干扰素也可用核苷类药的病人如何选择呢？

如果干扰素治疗能获得疗效，当然是用干扰素较好：可以停药，疗效比较稳定，可以较快清除大三阳，停药后几年内甚至有清除小三阳、获得痊愈的希望。但最好的效果不是所有用干扰素的病人都能达到；而以核苷类药维持疗效却是极大多数都能获得的。因此，要求积极的病友可以选择干扰素；要求稳当的病友可以选择核苷类药。

在两大类药物中怎样选择其中的一种？

要是你已经决定用干扰素了，你还得选择用哪一种。如果你是大三阳肝炎，一般可以用普通干扰素。国产的普通干扰素有几十个品牌，不像到商场去，你容易挑选到价廉物美的物品。干扰素要求生物活性高而纯净，这就需要研制成本，价廉物美的可能比较少，应向医生咨询。

长效干扰素是新一代的制剂，目前欧美批准用于慢性乙型肝炎治疗的只有派罗欣一种，国内还批准了佩乐能。派罗欣和佩乐能没有经过并行的临床试验，很难说究竟哪一种更好。长效干扰素疗效要比普通干扰素好一些，不良反应也比普通干扰素多一些。问题是价格昂贵，如果你很宽裕，当然是较好的选择。一般病人主要还是用国产普通干扰素，在下列情况可以考虑：曾用普通干扰素失败；大龄育龄妇女想尽早生育；较长时间用普通干扰素进步不显著，可在中途换用长效制剂，疗程短一些，经济负担可以轻一些。此外，小三阳肝炎感染的是容易复发的变异乙肝病毒，长效干扰素可能近半数患者能有稳定疗效。

核苷类药有4种药上市，各有不同的特点，已经在《核苷类药有什么优点和缺点》一文中介绍。因为需要长期用药，价格是选择的重要指标，贺普丁最便宜，抑制病毒的活性中等，不良反应最少，故而是迄今应用最多的抗病毒药物，但耐药变异的发生率最高，联合阿德福韦后就很少耐药。博路定是抑制病毒活性最强的药物，耐药变异的发生率最低，但价格贵一些。在初治的病人，如能尽快抑制病毒复制，从而缓解肝脏炎症破坏，当然后果较好；发生病毒耐药变异也自然较少。故而在血清病毒水平较高、或炎症病变较重的病人，可能以选择博路定较好；病情危重的病人和肝移植病人博路定应该是首选的药物。

许多医生对慢性乙型肝炎的抗病毒治疗积累了丰富的经验，都有自己的见解。上面是我个人的意见，还会在以后的临床工作中不断修正，仅供广大病友参考，主要还是要与你当地的医生讨论。

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二、初用核苷类药的选择

“迷惘的青年”问：我是一位农村青年，体检发现患有乙肝大三阳，转氨酶升高，HBV DNA为10的7次方。医生说打干扰素好比买彩票，要有点运气，而且我的乙肝病毒载量高，可能效果不好，副作用还不小；因为我想到外地去打工，医生担心我在外地打干扰素出现问题，可以带核苷类药吃。我问了同村的几个患有乙肝的患者，他们说核苷药好上不好下，随便停药会反弹，还要担心耐药的问题。

核苷类药的优点是应用方便，每天服一片药就行了；安全性强，很少不良反应，几乎没有禁忌症；最重要的优点是抑制病毒复制的活性很强，能较快改善病情。核苷类药的缺点是随意停药可能有反弹的风险，需要长期用药，但长期用药最终可能发生耐药变异。

根据你的病情、条件和自己的意愿，如果想用核苷类药，这类药现在上市的有5种，你还得去选择，所以我们要先从每种药物的特点谈起。

拉米夫定（贺普丁）有什么特点？

拉米夫定是第一个研发出来的口服抗病毒药，已经上市十年了，治疗了几十万人，救治了无数患者，积累了丰富的资料。

在几种口服抗病毒药中，拉米夫定抑制病毒复制的活性居于中等水平，1年平均可降低5次方。随着病毒水平的降低，有七成病人血清转氨酶在3个月内降至正常；自觉症状也随之改善；肝组织病变在6个月内会有明显进步。肝硬化患者的恢复要慢一些。
拉米夫定是最安全的核苷类药，价格也较适当，过去、现在和在近期内都是应用最广泛的抗病毒药物。

但拉米夫定也是最容易发生耐药变异的药物，每年以20%的比率递增。过去由于“一花独秀”，也有过一些误导，使我国有众多耐药变异的患者，换用替比夫定或恩替卡韦可能会发生交叉耐药，造成治疗困难。当前已有多种核苷类药，医生也积累了较多经验，使用得当，主要与阿德福韦合用，耐药已经很少，拉米夫定仍是一个好药。

阿德福韦（贺维力、代丁）有什么特点？

阿德福韦抑制病毒复制的作用较弱，1年平均只能降低3～4次方，故控制病情较缓慢，1年只有半数的患者血清转氨酶恢复正常。

阿德福韦在治疗的3年内，发生耐药变异的很少，与拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦都不交叉耐药。拉米夫定与阿德福韦联合治疗，在2～3年内，拉米夫定的耐药率降低到1%～3%。所以这两种药合用，是当前国内外认可的惟一联合方案。
对拉米夫定耐药的患者与初治的患者同样有效，主要作为拉米夫定耐药的“补救药”。拉米夫定耐药后，如改用替比夫定或较长期应用恩替卡韦，都需要与阿德福韦联用。

阿德福韦30毫克有肾毒性，现在批准上市的只有10毫克，在肾功能正常的患者中几乎没有发现过肾毒性。但还是应该谨慎，要先查肾功能才能用药，每6个月还要复查肾功能。

恩替卡韦（博路定）有什么特点？

在当前国内已经上市的几种药物中，恩替卡韦抑制病毒复制的活性最强，1年平均可降低7次方，对极大多数病毒水平很高的患者，也能在1年内使病毒检不出。早期作用更明显，头1个月就能降低2次方，对救治急重症患者特别有利。因为很快就能抑制病毒复制，复制降低了变异就少了，以后换用较低档的药物也会降低耐药率，所以可作为“先锋”用药。

恩替卡韦在没有用过核苷类药的初治患者，耐药变异的发生率很低，但对拉米夫定已经耐药的患者，疗效会明显降低，即使每天服2片，疗效还会降低到原来的十分之一。

替比夫定（素比伏）有什么特点？

替比夫定是拉米的同类药，而抑制病毒作用约有拉米夫定的10倍，1年平均可降低血清病毒水平6次方，大多数患者可以降到检不出的水平。初治患者1年的耐药变异约5%，但会与拉米夫定发生交叉耐药。

替比夫定治疗也很安全，但有少数人的肌酸激酶会升高，如果继续服用，可能出现肌肉酸痛，停药后会很快恢复。

替诺福韦有什么特点？

替诺福韦是阿德福韦的同类药，在国内还没有上市。替诺福韦的抗病毒活性很强，比恩替卡韦更强。
替诺福韦可能是当前发生耐药最少的核苷类药；对拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦耐药的患者同样有效；与阿德福韦交叉耐药，但只是敏感性降低到1/3～1/4，加大剂量对许多患者还有效。

这几种药比较各有什么优缺点？

我们需要：①抗病毒活性强；②耐药少；③由于是长期服药，所以尽可能便宜。但没有一种药能满足所有的要求，可以对每一要求排个队：

抗病毒活性（1年能降低的病毒水平）从强到弱：替诺福韦8次方，恩替卡韦7次方，替比夫定6次方，拉米夫定5次方，阿德福韦4次方。前一种药依次是后一种药的10 倍。

耐药发生率从低到高：替诺福韦至今全球只报告过2人耐药，恩替卡韦3年才1%，阿德福韦2年不到2%、3年3%，替比夫定1年有5%，拉米夫定1年20%。

价格（4周的费用）从便宜到贵：阿德福韦（代丁330元），拉米夫定（430元），阿德福韦（贺维力530元），替比夫定（680元），恩替卡韦（1200元）。

这些药物不良反应都很少，安全性都很好。阿德福韦有肾毒性，但现在每天1片10毫克，在肾功能正常的人几乎没有发生过这种不良反应。替比夫定会使肌酸激酶升高，停药后就会恢复。

初治患者对核苷类药怎样选择？

我把每种药的特点向要用的患者介绍，他们的选择大概可以归纳如下：

病毒水平6次方以上的患者一般愿用恩替卡韦；不宽裕的选用替比夫定，6个月时还不会耐药，此时病毒水平常能降到5次方以下，可换用拉米夫定加阿德福韦、或阿德福韦单药。

病毒水平6次方以下的患者一般用拉米夫定加阿德福韦，病毒水平更低的可用阿德福韦单药。

失代偿性肝硬化患者病毒水平一般不会很高，只要用拉米夫定加阿德福韦或阿德福韦单药就可以了。但病情比较急且比较重的，如大三阳的肝硬化或等待肝移植的患者，用恩替卡韦比较妥当。

恩替卡韦控制病情很快，譬如对甲胎蛋白升高而怀疑发生肝癌的患者，服恩替卡韦1个月后甲胎蛋白下降，就不会是肝癌；如果继续升高，即使CT或磁共振阴性（只能查出1公分的病变），也还不能除外小于1公分的肿瘤。

因为核苷类药需要长期用药，有些人认为需要保留一个好药，能在紧急情况顶上用，所以在病毒水平较低时“杀鸡不用牛刀”，在病毒已经清除后也不用恩替卡韦来保持不复发。

以上只是初治患者对核苷类药选择的参考意见，长期用药怎样计划安排、怎样预防耐药和耐药后怎样补救，.留待下次再谈。

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三、核苷类药治疗的计划安排

患者如果选用核苷类药治疗，只要安排合适，绝大多数都会有效。一般情况下，治疗几个月后肝功会正常，几个月后病毒会转阴，大三阳可能几年后才能清除，关于治疗效果可以算准七八成。第一年你要花多少钱、第二年花多少、以后每年花多少，你自己至少可以算出九成。只有一件算不准，不知道什么时候停药才不会复发。

慢性乙型肝炎的患者要抗病毒治疗，当前最大的问题是认识有误区和治疗不规范。形成这样的局面原因很多，从患者来说，自己不想学一点乙肝的基本知识，把一切付托给医生，绝大多数医生是负责的，但健康是你最切身的利益，钱要你花，你能对自己不负责任吗？

你为什么要抗病毒治疗？

许多慢性乙型肝炎是体检时意外发现的，可能已经病了多时，你并没有多少痛苦。既然没有痛苦，为什么急于抗病毒治疗呢？

慢性乙型肝炎如果不规范的抗病毒治疗，大约有40%的患者最后会转成肝硬化；肝硬化后再不抗病毒治疗，大约每年有1%～4%的患者会转成肝癌。实际上，抗病毒治疗的目的主要是控制病情发展，预防发生肝硬化和肝癌。

有些网友要求很高，想要除去小三阳，治愈乙肝。对于大三阳肝炎，用长效干扰素治疗有效的患者中（注意：不是所有接受派罗欣治疗的患者），“治愈”的几率是5%～8%；普通干扰素是1%～3%。我用核苷类药10年，“治愈”的不到10人。对于小三阳肝炎，用长效干扰素治疗有效的患者中，“治愈”的几率是10%。

大三阳肝炎抗病毒治疗有效的标准有3条：病毒转阴；大三转为小三；肝功正常。小三阳肝炎抗病毒治疗有效的标准有2条：病毒转阴和肝功正常。

除去小三阳的“治愈”，当然比上述“有效”标准提高了一个台阶，在绝大多数情况你不需要耽心乙肝复发，也不太可能发展为肝硬化和肝癌了，但并不能认为你肝细胞里的乙肝病毒已经彻底清除了。我门诊已经累计有一百多人治愈，其中因饮酒、用激素等原因有10%又下台阶成为小三阳携带者。

实际上，乙肝病毒是很难彻底清除的，我们追求的是有效防止肝硬化和肝癌。消除小三阳是可遇而不可求的，用核苷类药的可能性更小，长治久安才是抗病毒治疗的根本。

用核苷类药治疗有什么要求？

选择核苷类药治疗必需要接受以下2条要求。

（1）长治久安
迄今核苷类药治疗尚无明确的疗程。国外的《乙肝指南》规定：大三阳转为小三阳后延长1年可以停药，复发后再治。国内的《乙肝指南》参照国外规定，但我国乙肝患者的感染基础不同、国情也不相同，只延长1年极大多数患者将会复发，有10%的患者停药后发生病情急性加剧，有肝硬化的患者可能发生灾难性的结果。当前按上述转小三阳后延长1年停药后不复发的患者还比较少。你以后肯定能停药，但何时能停药要与医生商讨后个别化处理，原则是：长治才能久安。

（2）定期检查
因为需要长期治疗，最重要的就是要防止耐药，这就必需规范用药和定期复查。因为绝大多数患者用核苷类药治疗都会有效，不规范服药和不定期检查就成为许多患者的通病，大多数患者的耐药因此而发生。

大三阳肝炎怎样计划？

首先，需要一些必需的资料：谷丙酶升高有多长时间，HBV DNA有几次方，大三阳还是小三阳，有没有肝硬化等。了解这些是准确制定治疗计划的基础。

我把整个治疗期分为三个阶段。

1、第1年，清除复制病毒阶段
病毒变异才能耐药，而变异都是在病毒复制过程中发生，所以要防止耐药，最要紧的是尽快降低病毒水平，必需在6～9个月（最迟1年内）必需使血清病毒转阴，就会大大减少耐药的发生。

如果你的HBV DNA有7次方以上，要用作用最强的药，可以选择博路定。如果你不宽裕，用替比夫定也可以。

如果你病毒只有5～6次方，也可用拉米夫定，但耐药率1年有20%，需要与阿德福韦合用。如果治疗到9个月病毒还没有转阴，需要把拉米夫定换为替比夫定，抗病毒活性加强了，但替比夫定的耐药性是延续拉米夫定的，也与阿德福韦合用较好。

阿德福韦的抗病毒活性最低，除非你的病毒水平非常低，一般不适合在第一年单药应用。

2、第2～4年，清除大三阳阶段
第1年清除病毒后，大三阳成了一顶空帽子，对健康影响不大。每年大三阳消失的只有两成多一些，不同档次的核苷类药清除大三阳的效率相差有限。

这一阶段需要3、4年，一般可联合用拉米夫定和阿德福韦，因为换药的时候病毒已经转阴，所以3、4年内，出现耐药的非常少。大三阳清除后，有的转为小三阳，有的只是小二阳，E抗体还要过一段时间才会出现，小二阳不如小三阳稳定。

3、小三阳后，维持巩固阶段
才到小三阳，其实病毒还在复制，只是很少而难以检出，但停药还会复发。即使病毒复制非常少了，如果肝内的病毒没有耗竭，还是有复发的可能性，所以必需有一个维持巩固的阶段。

因为病毒复制已经很少，选择核苷类药不必很强，但用药的时间可能还会较长，耐药性必需很低，价格要尽可能便宜，阿德福韦（代丁）最合适了。

关于何时能停药，还没有定论，以后我们专题来讨论。

按这样的计划你能得到什么效果？要花多少钱？

举一个典型的病例：大三阳肝炎，病毒7次方，谷丙酶高过100且升高已经半年。
第1年用恩替卡韦，大概3个月肝功正常，6～9个月病毒转阴。第2～4年用拉米夫定加阿德福韦，只要你不饮酒，肝功和病毒水平持续正常，最后大三阳转为小三阳。以后改用阿德福韦单药，一般需要3年以上。符合上述效果的至少有八成的患者。

恩替卡韦1年的药费是14 400元，第1年需要每3个月检查肝功和HBV DNA定量，1年4次，还要做1次B超和甲胎蛋白，全部检查费是1 150元。第2～4年贺普丁加代丁每月药费760元，1年9 120元，检查肝功、肾功和HBV DNA 6个月1次，B超和甲胎蛋白1年1次，检查费每年700元。第二年后每年药费和检查费共计9 820元。小三阳以后每月用代丁药费330元，每年药费和检查费4 660元。当然全部费用加起来也很惊人，但分月支付只有几百元。此外，停用实际无用的药也可以节约不少钱。

小三阳肝炎怎样计划？

小三阳肝炎大体上与上面说的一样，因为是变异病毒引起，特别容易复发，更需要长期维持治疗，如果是肝硬化患者，不要停药比较安全。

小三阳肝炎中隐藏了少数肝硬化，核苷类药治疗中肝癌的发生率大大降低，但还有很少数会发生肝癌。所以用核苷类药治疗患者的常规，每6个月都要检查B超和甲胎蛋白。

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四、核苷类药的耐药问题

核苷类药必需长期维持治疗，不规范用药就可能耐药。耐药后病毒反弹、病情加重；改换用药会增加很多费用；甚至会使治疗非常困难。所以必需防止耐药。

当前对服用核苷类药的认识有两个误区：有的患者听说服核苷类药都会发生耐药，于是对这类药望而生畏；有些患者是另一个极端，对核苷类药的耐药认识不足，不去注意预防，不规范用药。

耐药变异有什么危害？

1、肝炎复发加重
乙肝病毒对核苷类药发生耐药，首先是药物的作用减弱，甚至没有作用，所以病毒仍能大量复制，血清检查HBV DNA反弹。病毒水平增长到相当水平，就会肝炎复发，血清转氨酶升高，肝脏炎症活跃，小三阳可能又回到大三阳，使病变进展，使肝硬化增多。少数患者肝脏病变急剧加重，甚至发生肝衰竭，可能导致灾难性的后果。所以，发生了耐药变异，必需要及时处理。

2、发生交叉耐药
核苷类药只有两类：核苷类和核苷酸类，如拉米夫定和替比夫定同是核苷类，其中一个耐药，另一个多数也会耐药。其实当前的耐药问题主要是拉米夫定，使得大多数替比夫定也耐药，恩替卡韦要用加倍剂量。当前国内还只有一个阿德福韦是核苷酸，与拉米夫定不交叉耐药，但是阿德福韦抗病毒活性最弱，对耐药反弹后病毒水平较高的患者效果很差。所以，一旦发生耐药，你以后抗病毒治疗的路就很窄了。

几种核苷类药发生耐药的情况有不同吗？

恩替卡韦抗病毒活性最强，耐药很少，但价位较高。拉米夫定临床应用已经十年了，上百万人用过，不良反应最少，抗病毒活性中等，价位较低，但发生耐药的最多。替比夫定抗病毒活性也很强，第一年的耐药发生率近5%，第二年就超过20%，价位适中。阿德福韦抗病毒活性最低，发生耐药很少：在大三阳患者中第一年几乎没有发生，用到第二年也只有1.6%，但以后就逐渐多起来；在小三阳的患者中，1～5年依次有0、3%、11%、18%和29%；国产的代丁价格最低，疗效与进口的阿德福韦相近。

各种核苷类药耐药变异的发生率有高有低，如拉米夫定每年以20%递增，但总有在这一比率之外的，我见过有少数用6、7年不耐药的患者；恩替卡韦2、3年内几乎不发生其特定位点的变异，但非常少数的患者会出现拉米夫定的变异，也见过很少数没有变异，却发生超过1年病毒也不降低，叫做疗效不佳。

怎样防止耐药？

1、要使病毒在6～9个月内转阴
怎样才能达到这一指标？开始治疗前必需检查，按血清病毒水平选择用药。HBV DNA≥7次方的患者，可选择强效药物恩替卡韦或替比夫定；HBV DNA≤6次方的患者，可以用拉米夫定或阿德福韦。

强化治疗期有多长？不同的药物有不同的时间，为什么？
如拉米夫定和替比夫定在9 个月后就会逐渐出现耐药，所以必需在此前使病毒转阴，不然，就应该换药或加用阿德福韦。用恩替卡韦的患者绝大多数能在9个月内病毒转阴，万一不能，也应加用阿德福韦。

阿德福韦治疗E抗原阳性的患者，1年内HBV DNA未必能转阴，幸亏在1年内罕有耐药，还可继续治疗一个短时期；但治疗E抗原阴性的患者需限定在1年内达到指标。

2、联合用药
拉米夫定单药治疗容易发生耐药，如果与阿德福韦联合，2、3年内很少会耐药。替比夫定用药时间长了也应该加用阿德福韦；甚至用恩替卡韦时间太长的都需要加阿德福韦。总之，拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦这类核苷药，与作为核苷酸类的阿德福韦合用就很少耐药了。

3、规范用药
①要按照病毒水平选好适当的药；②必需在开始治疗的6～9个月内使病毒转阴；③然后在适当的时间换用适当的药；④服拉米夫定或替比夫定需要与阿德福韦联合应用；⑤不能随意改变疗程和剂量。

4、定期检查
第一年每3个月要检查肝功和HBV DNA定量，第二年以后病毒转阴了可以每6个月检查一次。

发生了耐药怎么办？

按照上面的办法会把耐药的发生率降至最低，万一发生了可采用下面的办法。
1、耐药检查。最好去大医院抽血做病毒的序列分析，能把各种药物的耐药位点都检查清楚。

2、换药或加药。发生耐药最多的是拉米夫定，如果序列分析204位点的M变成V可以换用替比夫定；204位点的M变成I就与替比夫定交叉耐药了；另外还有一个180位点的变异，耐药性很弱，可以不管它。

拉米夫定耐药后如果病毒反弹只有5次方，只要加上阿德福韦就可以了。服拉米夫定耐药后，如单用阿德福韦，1年就有9%会耐药，同时继续用拉米夫定，它对耐药的病毒株没有用，但能保护阿德福韦不耐药。

拉米夫定耐药后如果病毒反弹超过5次方，加用阿德福韦有时效果很差，就要换用恩替卡韦每天2片（1个月药费2400元），6个月内病毒会转阴，再换用服拉米夫定加阿德福韦就可以了。

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五、干扰素的疗效

前面谈了核苷类药的一些主要内容，在回复网友的提问中，也涉及到许多较细的实际问题。现在要转到干扰素上来。干扰素的问题要比核苷类药复杂得多，想用或正在用干扰素治疗的网友，希望看过本文后能提出一些实际问题来讨论。

干扰素与核苷类药是性质很不相同的两种抗乙肝病毒药物，在这两种药物中怎样选择应用要根据药物的特性和你的意愿，已经在《浅谈抗病毒治疗》的第一篇中讨论过了。简单的说：想稳稳当当控制病情、不介意长期服药的可用核苷类药；想争取更好的结果，不怕失败、不怕治疗艰辛的可用干扰素；家境宽裕、当地医生很有经验的还可考虑用长效干扰素。

干扰素治疗能获得什么效果？

干扰素治疗大三阳，近期疗效要达到3条：①血清转氨酶正常；②HBV DNA转阴；③E抗原（第三项，是大三阳的标志性抗原）转阴。小三阳的慢性乙型肝炎要达到2条：①血清转氨酶正常；②HBV DNA转阴。一般而言，大三阳患者需要治疗6～12个月；小三阳患者很容易复发，至少要治疗12个月。

干扰素治疗与核苷类药有什么不同？

核苷类药有直接抑制乙肝病毒复制的作用；干扰素也有直接抗病毒作用，但主要是免疫调节剂，因而两种药物各有特点。

核苷类药抑制病毒复制的作用较强，控制症状较快，大多数病人都能获得病毒抑制的治疗效果。干扰素治疗有效后较稳定，复发的少。因为每位患者对激发免疫的反应不一样，不是每位患者都有效。

慢性乙型肝炎不是一种能短期治疗好的疾病，大三阳缓解后，小三阳还要保留较长时间，还不能算作痊愈。因而核苷类药长期不能停药，停药后多数会复发；而干扰素激发了病人的免疫功能，对E抗原的清除率较高，转换为小三阳后停药能持续抑制病毒复制，使炎症持续缓解，复发较少，抗病毒效果比较稳定，治疗有效的患者数年内可能表面抗原也能转阴，并出现表面抗体。

长效干扰素与普通干扰素有什么差别？

长效干扰素有两种：派罗欣和佩乐能。派罗欣由普通干扰素“罗扰素”、佩乐能由普通干扰素“干乐能”连接一个大分子聚乙二醇而成。长效干扰素的基本性质与原来的普通干扰素相同，只是连接了大分子后，药物的分子量变得很大，不容易排泄掉，在体内维持治疗浓度的时间长了，所以提高了疗效。聚乙二醇没有任何化学活性，像一块石头只是攥住干扰素不让它从尿里排泄掉。长效干扰素作为干扰素的基本特点并没有改变。

长效干扰素与普通干扰素有什么差别？派罗欣II期临床试验（目的是确定剂量和不良反应），顺便在少数病例比较派罗欣与罗扰素的效果，但试验有一些缺点，结果不很可信。至今尚无两者比较的文献。

我们在近7、8年中大约为400位患者用过派罗欣，经验有局限性，只能作为参考。
其中，大三阳肝炎近300例，数据还没有整理，大约超过半数有效，复发率5%～10%，没有产生干扰素抗体。在有效的患者中，表面抗原转阴的约5%。

小三阳肝炎用派罗欣100多例，其中103例1年治疗有效率82%，表面抗原转阴的103例中有12例（14%），结束后已经随访1年，复发38%，1年持续有效的103例中有51例（44%）。

近期用普通干扰素治疗1年83例，产生干扰素抗体的10%，有效64%，表面抗原转阴的只有1%，1年内复发的很多，1年持续有效率只有27%。

小三阳肝炎2、3年内还会复发，我们过去10多年用普通干扰素治疗过约200例，到现在绝大多数已经陆续改用核苷类药了。

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六、干扰素治疗的若干问题

干扰素是免疫调节剂，能不能激发免疫有很大的个体差异，可变因素很多。80年代初期用人体白细胞制备自然干扰素，我在国外已经见过少数患者的治疗过程；从90年代开始我用过多种国产的和进口的普通干扰素；最近几年又用过派罗欣治疗数百例和佩乐能治疗丙肝，也总结过几篇临床研究的论文。然而，对干扰素治疗，我仍然需要摸着石头过河，难以对某一患者预见其治疗效果。

如果能用干扰素获得疗效，那比用核苷类药绝对要好许多：免疫水平有提高；1年可以停药；停药后保持疗效比较稳定；即使没有达到疗效三终点，多少也有好转；有效的肝硬化患者发生肿瘤的罕见；表面抗原转阴虽然很少，总可以碰碰运气。

然而，干扰素治疗的问题较多，下列几条是我较常碰到的。

1、有效率较低，结果难预料

干扰素治疗的变数太多，只有半数患者有效，疗效难以预期。个体差异太大，说不清的事情太多。
（1）多数患者初治时有发热、疲乏、茶饭不香。有人很重，有人若无其事。不良反应与最终疗效无关：反应大的未必有效；反应小的未必无效。

（2）干扰素治疗中多数血清转氨酶升高，越升高的越有效，但也有升得很高仍然无效；转氨酶下降的大多无效，但个别这样的患者有不到12个月连小三阳也消失的。

（3）从100位患者看：治疗前血清转氨酶高、病毒水平低的有效率较高；反之较低。但面对某一位患者却很难预料。

（4）派罗欣当然比普通干扰素好不少，然而，有些患者用普通干扰素不到半年连小三阳也不见了；有些患者用1年多的派罗欣E抗原滴度仍然很高。几人欢乐几人愁！

（5）少数患者派罗欣治疗病毒检不出已经6个多月，E抗原迟迟不转阴，只好停药。多数在1年内达到疗效三终点；也有患者还是复发了。

（6）我们已经累计有百多位患者抗病毒治疗后小三阳转阴，许多位还产生了表面抗体。多数是派罗欣治疗的小三阳肝炎，其次是派罗欣治疗的大三阳，也有普通干扰素治疗有效者，还包括6、7位核苷类药的患者，但其中有十多位又逆转为小三阳携带。大多注射过乙肝疫苗抗体有升高，个别有原因可查，绝大多数发誓没有饮酒。这与小三阳自然转阴的不同，那些人很少小三阳逆转。

2、不良反应多，处理需经验

我每过一段时间，要把经治患者的资料做点总结分析。检讨我自己，过去虽然还没有大失误，但对一些不良反应有时处理不当，过于谨慎，主要因为没有经验。

（1）干扰素治疗白细胞和血小板减少很常见，不能硬性限定一条底线，血细胞减少到底线以下就得停药，这要因患者而异：外地的、对医药常识少的、看来不大配合的患者底线要定得高一些；反之就可以定得低一些，其实有较大的安全空间。

处理的办法也逐渐多了，譬如原来用派罗欣180微克可以减量用135微克，还不行可把1 周1针改10天1针，还不行可用佩乐能，80微克不行可暂用50微克，还不行可用300万的普通干扰素。因为血细胞减少多在治疗的前期，慢慢适应了可以再用回去。实在不行同时注射升白药也就行了。现在很少因为这一不良反应而停药的。

（2）干扰素治疗前检查抗核抗体，抗核抗体阳性表示有自身免疫，是干扰素的禁忌症。但较重的慢性病也可能有低弱的自身免疫现象，可谨慎试用2周，复查抗核抗体，如果消失就可以继续用干扰素治疗。

（3）干扰素治疗前检查甲状腺功能，如结果异常，一般认为是干扰素的禁忌症。但较重的慢性病都可能有低弱的甲状腺功能异常，可谨慎试用2周，复查甲状腺功能，如果恢复正常，就可以继续用干扰素治疗。如果仍不正常，在有经验的医生指导下，也有应用干扰素的可能。

3、要有效又节约，治疗须规范

我接诊过一些治疗不顺当的患者，有些由于治疗不规范，多用了不需要的药，多花钱还影响疗效。

（1）干扰素和核苷类药同时或序贯的联合治疗，已经多次临床试验结果表明：1+1≠2，国内外的《指南》都不推荐，但仍有一些医生给患者使用。

（2）许多基层医生对转氨酶不是很高的患者，抗病毒药物常规加降酶药合用，当前这种方法用的相当广泛，其实降酶抑制炎症反应，会降低疗效。

（3）少数医生不遵循《指南》建议，不经过伦理机构批准，随意开展试验。如将干扰素、核苷类药和乙肝疫苗分阶段序贯使用；有些患者用过的方案，没有根据，随意创新。

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七、慢性乙型肝炎治疗的认识误区

在我国有众多形形色色治疗肝炎的药物，虚假的广告总算被禁止了，而以不实宣传、未经验证、未经批准用于抗病毒的药物还很有市场。许多患者都走过弯路，也有一些患者有过上当受骗的经历。但问题远不止此，有不少人还有认识误区，还需要有一个相当长的觉醒过程。

当前慢性乙型肝炎形势仍然严峻，主要问题是认识误区和治疗不规范。对于后者前文已经略有涉及，这是业界的体制、认识和行风问题，主要不是患者的事情。

慢性乙型肝炎发病后因认识错误而不及时就医，不幸又治疗不规范，多数患者病情将会发展。当前极大多数的肝硬化和肝癌是被耽误而发生的，做医生的那能不忧心忡忡！

护肝降酶就能治好乙肝吗？

我国大多数慢性乙型肝炎患者当前主要应用护肝降酶药物和中医药，这类药物能降酶退黄、缓解炎症，对暂时控制肝炎的症状很有效。但只能暂时缓解症状，清除病毒才可能治好慢性乙型肝炎。这类药物既无抗病毒作用，对治疗慢性乙型肝炎终归只是辅助药物。

感染性疾病需要抗病原特异性治疗，这本来是一条教课书中的“黄金”原则，但在慢性乙型肝炎的治疗中，似乎被一些医生淡忘了。

我国有慢性乙型肝炎2千余万人，但迄今接受抗病毒治疗的估计只有二、三成。慢性乙型肝炎可发展为肝硬化、肝衰竭和肝癌，而且发生率较高，长期后果较严重。病变常在“无症状”中进展，很多患者耽误了治疗。

中医药能抗乙肝病毒吗？

中华民族繁衍有史五千年，传统中医药功不可没，祖国医药是我们民族的宝贵财富。然而，时代在前进，科技在发展。我们既不应该有民族虚无观点；也不应该抱残守拙，拒绝新医药治疗。

对慢性乙型肝炎的降酶和调理、对失代偿性肝硬化减轻腹水，中医药治疗有独到之处。但是还没有发现能抗乙肝病毒的中药、方剂和中医的治疗方案。当前能抗乙肝病毒的还只有干扰素和核苷类药。

由于中医药对慢性病有很好的症状调理和降酶效果；患者对中医药又极度信服，自觉效果常常较好。有些中医科较少检查病毒和抗原定量，自我感觉有时会掩盖病变的进展。

中医药能缓和病情，又比抗病毒药物价廉，在过去没有抗乙肝病毒药物的年代，在当前的一些贫困地区，无论穷乡僻壤，到处都可找到中医药服务。因此，中医药曾经发挥过、还在发挥、将来还会发挥相当的作用。

极大多数中医师服务态度较好，当然赢得更多患者就医。然而，长期用中药治疗，即使长期维持肝功能正常，病变仍然可以潜在发展，这样的教训太多了！

可以等待理想的新疗法吗？

当前应用的抗乙肝病毒药物，干扰素疗效低，不良反应多；核苷类药需要长期治疗，还会耐药。价钱也贵，社会医疗保障体制还在逐渐建立和发展中。因而，有少数网友问我能不能等待几年后，等到有了理想的药物后再治。

一些网友看到媒体的某些报导，就想等待接受新疗法。这些报道大多是实验研究，能否过渡到临床应用、何时才能临床应用，都不确定。而且当前媒体报导的可信度是众所周知的。你能等待吗？

乙肝病毒的祖宗cccDNA在肝细胞的细胞核内，几乎与肝细胞共存亡，很难彻底清除病毒。当前只能做到稳定抑制病毒复制，防止病变向肝硬化和肝癌发展。人类对疾病还是很无奈的，常见的高血压、糖尿病等等，大多数只能控制病情不发展，更不要说凶恶的癌症了。长治可以久安，长治才能久安，对此，还是要有耐心。

当前的抗病毒药物是有许多问题，但只要规范治疗，疗效可能提高，问题可以避免，对此，还是要有信心
。
无奈的事情是很多的，做人还只能现实一些。只要突破认识误区，追求规范治疗，稳定抑制病毒复制，保持身体健康，享受天年，是完全可以做得到的。

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八、派罗欣的优缺点

《乙肝频道博客》写什么内容，主要依据网友的需要和当前国内外的进展。我在09年曾经陆续贴出《浅谈抗病毒治疗》的系列博文7篇，两年过去了，又有了一些新的经验和新的进展。与网友互动中，派罗欣是热点之一；替诺福韦虽在大陆还未上市，有些患者由于必需，现在已经用的不少。近期内我将间断的贴出介绍这两种药物的博文，请网友们关注和批评。

与核苷类药比较，派罗欣有什么优缺点？

优点：
1. 一般只需要一年疗程。
2. 治疗结束时，有效患者大三阳转换为小三阳。
3. 少数患者可能表面抗原转阴，更少数患者表面抗体可转阳。
4. 大三阳肝炎较少复发。
5. 持续有效患者，极少发生肝硬化，几乎不发生肝癌。
6. 不会耐药。

缺点：
1. 大三阳肝炎有效率约50%。
2. 小三阳肝炎有效率超过60%，但有效患者中复发率70%。
3. 不良反应较多。

与普通干扰素比较，派罗欣有什么优缺点？

优点：
1. 大三阳肝炎有效率高10%以上，复发率低5～10%。
2. 小三阳肝炎有效率高10%以上，复发率低10%以上。
3. 表面抗原转阴和表面抗体转阳多好几个百分点。
4. 注射次数少，可以自己注射较方便。

缺点：
1. 药费贵很多。
2. 不良反应性质相同，发生较多。

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九、派罗欣的特点和适应症

派罗欣为什么能长效？

在普通干扰素分子上，联结聚乙二醇分子就成为聚乙二醇干扰素。聚乙二醇是无毒、水溶性、无生物学活性的大分子。普通干扰素的分子量很小，只有千位数，联结上42000分子量单位的聚乙二醇，增大了几十倍，好比拴上一块大石头。聚乙二醇除了增大体积外，不能与体内的任何成分结合，对身体无害。

派罗欣皮下注射后需要50个小时才能吸收一半，一次皮下注射后72～96小时上升到血清峰值，每周1次注射至4～6周才达到血液浓度的稳定状态。

派罗欣分子量大，很少弥散到周围组织间隙，主要由血流灌注于内脏。体重对肝脏中的浓度影响较小，故可用恒定的治疗剂量。对于我国多数人来说，每周135微克已经够用。

派罗欣的代谢产物从胆道或肾脏排泄，一次注射，肾脏清除率只有普通干扰素的1/100，清除一半要65～77小时，血清中1周后仍能检出。

派罗欣为什么比普通干扰素好？

HBV DNA在持续被清除和复制中，每天近半数的病毒被更换。普通干扰素的半减期（半数病毒被清除的时间）很短，在血药浓度的低谷使病毒恢复复制，而赢得对药物的一定耐受性，可能是其抗病毒效应较低的原因之一。因血清浓度维持时间很短，大多数患者在药物消失后，病毒浓度又明显反跳。

派罗欣主要存留在血管内，在体内循环的时间延长，血清浓度更稳定，低谷值只有高峰值的1/1.5～1/2.0，所以药物灌注内脏充分，主要输送肝脏，肝脏的浓度很高。

派罗欣与聚乙二醇联结，聚乙二醇大分子会遮蔽干扰素小分子，使其与病毒作用的部位减少，一时达不到治疗浓度，但长期积累，血清浓度稳定，即使长期给药也极少出现对干扰素的中和抗体。

什么样的患者适合用派罗欣？

大三阳肝炎：
1. 与普通干扰素的适应症相同，能承受高昂的药费。健康无价，不能考虑性价比。
2. 追求健康质量的患者。
3. 中年和青年患者最适合。
4. 轻度代偿性肝硬化患者最需要。
5. 没有干扰素禁忌症。

小三阳肝炎：
1. 轻度代偿性肝硬化、尤其近亲有恶性肿瘤的患者。
2. 决心追求健康质量，很有钱，不怕艰辛（因复发率很高），能耐受长疗程、对复发有思想准备，可以再次治疗或改用核苷类药。
3. 决心追求健康质量，不很有钱，想搏一搏，毕竟总有近三成不复发。
4. 没有干扰素禁忌症的患者。