AASLD 2012：聚乙二醇干扰素提高恩替卡韦HBV治疗反应

StephenW

AASLD 2012: Adding Pegylated Interferon to Entecavir Improves HBV Treatment Response
AASLD 2012：聚乙二醇干扰素提高恩替卡韦提高HBV治疗反应
  
    Published on Tuesday, 11 December 2012 00:00
    Written by Liz Highleyman



Intensifying entecavir (Baraclude) treatment for hepatitis B by adding pegylated interferon lowers HBV viral load and increases the likelihood of hepatitis B "e" antigen (HBeAg) loss, according to a report at the American Association for the Study of Liver Diseases Liver Meeting (AASLD 2012) last month in Boston. A related study found that hepatitis B surface antigen (HBsAg) levels during treatment can be used to predict response to interferon.

Nucleoside/nucleotideanalog antivirals that interfere with the hepatitis B virus (HBV) lifecycle are standard treatment for chronic hepatitis B. They perform well for lowering HBV DNA levels, but serological response, including HBeAg and HBsAg loss or seroconversion, occurs in only a minority of patients. Interferon -- long the mainstay of hepatitis C treatment -- stimulates the natural immune response against viral infections and may contribute to improved outcomes.

Milan Sonneveld from Erasmus University Medical Center in Rotterdam and the ARES study team conducted a controlled trial that enrolled 184 HBeAg positive patients with compensated liver disease at 15 sites in Europe and China. About 60% were of Asian ethnicity and all major HBV genotypes were represented.

One group was randomly assigned to take 0.5 mg/day entecavir monotherapy for 48 weeks; the other group received the same dose of entecavir, but after 24 weeks of monotherapy they added 180 mcg/week pegylated interferon alfa-2a (Pegasys) and continued on triple therapy through week 48.

Results

    74% of participants in the entecavir monotherapy group and 83% in the interferon add-on group achieved HBV DNA < 200 IU/mL, but the difference did not reach statistical significance
    53% and 61%, respectively, reached HBV viral load > 20 IU/mL, again not a significant difference.
    8% of patients the entecavir-only group and 18% in the add-on group experienced HBeAg loss, which just missed being significant (P=0.068).
    In a multivariate analysis, the only factors independently associated with combined response were:

o   HBsAg level at baseline: odds ratio 0.42, indicating that a lower level raised the likelihood of response;

o   Addition of pegylated interferon: odds ratio 3.78, or nearly quadruple the likelihood of response.

    Adding pegylated interferon to entecavir was generally safe and well-tolerated.
    5 people experienced serious adverse events, including 3 ALT flares during the entecavir monotherapy phase.
    Neutropenia (0% vs 23%) and thrombocytopenia (0% vs 8%) were significantly more common in the add-on group compared with the monotherapy group; no one in either arm developed anemia.
    2 people developed severe neutropenia while on pegylated interferon.

"Addition of pegylated interferon alfa-2a to entecavir monotherapy increases HBV DNA, HBeAg, and HBsAg decline," the reseachers concluded. "Addition of pegylated interferon alfa-2a to potent [nucleoside/nucleotide] analogue therapy may increase chances of finite therapy."
HBsAg Response-guided Therapy

In another presentation during the same oral session, Sonneveld described findings from a study of response-guided interferon therapy using stopping rules based on HBsAg levels (< 1500, 1500-20,00 or > 20,000 IU/mL) or HBsAg decline (yes or no) at 12 and 24 weeks.

As background, the researchers noted that several factors are associated with response to interferon treatment, including HBV genotype, baseline viral load, ALT level, and possibly variants of the IL28B gene, which plays a role in interferon responsiveness and predict response to interferon-based therapy for hepatitis C. Serum HBsAg levels appear to reflect the amount of covalently closed circular DNA(cccDNA) in the liver, a byproduct of viral replication.

This pooled analysis included 803 participants in 3 trials. Treatment response was defined as a combination of HBV DNA < 200 IU/mL and HBsAg loss at 24 weeks after the end of treatment. A majority of patients (75%) were men and about 80% were Asian. Nearly half (48%) had HBV genotype C, followed by 25% with genotype B. 58% used pegylated interferon monotherapy while the rest used pegylated interferon plus lamivudine (Epivir-HBV).

Results

    HBsAg decline varied strongly according to HBV genotype, with A showing the greatest decline followed by B, C, and D, in that order.
    In all cases HBsAg levels were lowest at the end of treatment and then started to rise again, but did not reach baseline levels by the end of follow-up.
    Across genotypes, however, the researchers observed that responders had a sustained lower HBsAg level than non-responders, whose HBsAg returned to near baseline after completing treatment.
    At 12 weeks, both HBsAg level and HBsAg decline predicted 6-month post-treatment combined response rates:

o   45% with HBsAg < 1500 IU/mL;

o   22% with HBsAg 1500-20,000 Iu/mL;

o   6% with HBsAg > 20,000 IU/mL

o   26% with HBsAg decline at 12 weeks;

o   14% with no HBsAg decline at 12 weeks.

    However, the predictive value of the stopping rules varied by HBV genotype, necessitating genotype-specific algorithms at week 12.
    At 24 weeks, HBsAg level was a better predictor of response than HBsAg decline:

o   46% with HBsAg < 1500 IU/mL;

o   16% with HBsAg 1500-20,000 Iu/mL;

o   3% with HBsAg > 20,000 IU/mL

o   25% with HBsAg decline at 12 weeks;

o   12% with no HBsAg decline at 12 weeks.

    Week 24 negative predictive values were 96% for HCV genotype A and 100% for genotypes B, C, and D, so genotype-specific rules are not necessary.

Overall, the best stopping rule was HBsAg > 20,000 IU/mL at week 24 of treatment, supporting a recommendation that all patients with HBsAg > 20,000 IU/mL at that point should discontinue treatment.

12/11/12

References

MJ Sonneveld, Q Xie, N-P Zhang, et al. Adding peginterferon alfa-2a to entecavir increases HBsAg decline and HBeAg clearance - first results from a global randomized trial (ARES study). 63rd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD 2012). Boston, November 9-13, 2012. Abstract 19.

MJ Sonneveld, BE Hansen, T Piratvisuth, et al. Response-guided peginterferon therapy in HBeAg-positive chronic hepatitis B using serum hepatitis B surface antigen levels: a pooled analysis of 803 patients. 63rd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD 2012). Boston, November 9-13, 2012. Abstract 23.

StephenW

发表于2012年12月11日（星期二）00:00
    作者：利兹Highleyman的

ALT

米兰Sonneveld（图片：利兹Highleyman）

加强恩替卡韦（博路定）通过添加聚乙二醇干扰素治疗乙肝，降低HBV病毒载量和增加B型肝炎的“e”抗原（HBeAg）损失的可能性，根据一份报告，在美国协会研究肝脏疾病的肝会议（ AASLD 2012年）上个月在波士顿。另一项相关研究发现，乙肝表面抗原（HBsAg）水平在治疗过程中可以用于预测对干扰素的反应。

干扰与B型肝炎病毒（HBV）的生命周期的的核苷/ nucleotideanalog抗病毒药物是慢性B型肝炎的标准治疗方法，执行以及降低HBV DNA水平，但血清学反应，，包括HBeAg和HBsAg转阴或血清学转换，只有少数发生在患者。干扰素 - 长丙型肝炎治疗的中流砥柱 - 刺激的天然抗病毒感染和免疫反应，可能有助于更好的成果。

米兰Sonneveld在鹿特丹Erasmus大学医学中心和ARES研究小组进行了一项对照试验，纳入184例HBeAg阳性代偿性肝脏疾病在欧洲和中国的15个站点。大约有60％的亚裔和所有主要的HBV基因型派代表出席了会议。

一组随机分配服用0.5毫克/天，恩替卡韦单药治疗48周，另一组接受相同剂量的恩替卡韦，但单药治疗24周后，他们补充180微克/周聚乙二醇化干扰素α-2a（派罗欣）和继续通过48周的三联疗法。

结果

    74％的恩替卡韦单药治疗组的参与者中，83％的干扰素添加组达到HBV DNA <200 IU /毫升，但差异没有达到统计学意义
    53％和61％，分别达到HBV病毒载量> 20 IU /毫升，再没有一个显着的差异。
    8％的患者只有恩替卡韦组和18％的附加组的HBeAg消失，它只是错过了显着性差异（P = 0.068）。
    在多变量分析中，唯一的独立相关因素综合反应是：

Ø在基线HBsAg水平：比值比为0.42，表明一个较低的水平提高了反应的可能性;

O增加聚乙二醇干扰素的比值比为3.78，近四倍反应的可能性。

    添加聚乙二醇化干扰素对恩替卡韦的安全和耐受性良好。
    5人经历了严重的不良事件，包括3 ALT耀斑在恩替卡韦单药治疗阶段。
    （0％比8％），嗜中性白血球减少症（10％比23％）和血小板减少明显更常见的附加组与单药组相比，没有人在ARM开发性贫血。
    2人严重中性粒细胞减少，而聚乙二醇干扰素。

“恩替卡韦单药治疗的聚乙二醇化干扰素α-2a增加HBV DNA和HBeAg和HBsAg下降，”reseachers得出结论。 “添加聚乙二醇化干扰素α-2a有力的核苷/核苷酸类似物治疗可能会增加的有限治疗的机会。”
乙肝表面抗原响应引导治疗

在另一个演示在同一口头报告，Sonneveld响应导向干扰素治疗的研究发现停止规则的基础上HBsAg水平（<1500，1500-20,00或> 20,000 IU /毫升）或HBsAg下降（是或无）在第12周和24周。

作为大背景下，研究人员指出，与干扰素治疗，包括HBV基因型，基线病毒载量，ALT水平，并有可能变种的IL28B基因，扮演一个角色，在干扰素的反应和预测，以干扰素为基础的几个因素治疗丙型肝炎血清HBsAg水平出现，以反映共价闭合环状DNA（cccDNA）的量，在肝脏中，病毒复制的副产品。

此汇总分析包括803名在3期临床试验。作为一个组合的HBV DNA <200 IU / mL和HBsAg消失在24周治疗结束后，治疗反应的定义。大多数患者（75％）为男性，约80％为亚洲人。将近一半（48％），其次是25％，基因型的HBV C基因型B. 58％的人使用聚乙二醇干扰素单药治疗，而其余用聚乙二醇干扰素联合拉米夫定（拉米HBV）。

结果

    乙肝表面抗原下降变化强烈，显示的最大跌幅，B，C和D的顺序，根据HBV基因型。
    在所有的情况下，HBsAg水平最低，为治疗结束，然后开始回升，但并没有达到基准水平上年底的后续。
    各基因型，然而，研究人员发现，应答者比无应答者，乙肝表面抗原完成治疗后恢复到接近基线的持续HBsAg水平较低。
    在12周时HBsAg水平和HBsAg下降预计6个月后治疗相结合的回应率：

Ø45％的乙型肝炎表面抗原（HBsAg）<1500 IU /毫升（mL）;

O 22％，乙肝表面抗原1500-20,000国际单位/毫升;

Ø6％的乙型肝炎表面抗原（HBsAg）> 20,000 IU / mL的

O 26％，12周时HBsAg的下降;

O 14％，12周时无乙肝表面抗原下降。

    然而，HBV基因型预测值的停止规则的变化，因此有必要基因型特定的算法在第12周。
    24周时HBsAg水平的乙肝表面抗原的反应比下降是一个更好的预测：

O 46％，乙型肝炎表面抗原（HBsAg）<1500 IU /毫升（mL）;

O 16％，乙肝表面抗原1500-20,000国际单位/毫升;

O 3％，乙肝表面抗原> 20,000 IU / mL的

O 25％，12周时HBsAg的下降;

O 12％，12周时无乙肝表面抗原下降。

    第24周的阴性预测值分别为96％和100％的丙型肝炎病毒基因型基因型B，C和D，，所以基因型的具体规则是没有必要的。

总体来说，最好的停车规则乙肝表面抗原> 20,000 IU / mL的24周治疗，支持的建议，所有患者的乙型肝炎表面抗原（HBsAg）> 20,000 IU / mL的在这一点上，应停止治疗。

12年12月11日

参考文献

MJ Sonneveld N-P，Q谢，张等人。添加聚乙二醇干扰素α-2a恩替卡韦增加HBsAg的下降和HBeAg清除 - 一个全球性的随机对照试验（ARES研究）的第一个结果。第63届年度会议的美国协会肝病（AASLD 2012）的研究。波士顿，2012年11月9-13日。摘要19。

MJ Sonneveld，汉森，T Pi​​ratvisuth等。响应制导聚乙二醇干扰素治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎血清乙型肝炎表面抗原水平的汇总分析803例。第63届年度会议的美国协会肝病（AASLD 2012年）的研究。波士顿，2012年11月9-13日。摘要23。

wzu

没看懂

StephenW

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两个研究.
HBeAg阳性患者: 恩替添加聚乙二醇化干扰素α-2a 1)增加HBV DNA和HBeAg和HBsAg下降; 2)增加的有限治疗的机会。
额外信息:恩替卡韦单药治疗阶段3例患者有很大的ALT增加(flare).

聚乙二醇化干扰素α-2a单药治疗:
1)乙肝表面抗原下降变化根据HBV基因型，A显示最大跌幅，B，C和D的顺序
2) 在所有的情况下，HBsAg水平最低，为治疗结束，然后开始回升，但后续并没有达到基线水
3)各基因型，研究人员发现，应答者持续HBsAg水平较低比无应答者，无应答者乙肝表面抗原完成治疗后恢复到接近基线的水平。
4)建议所有患者,24周时乙型肝炎表面抗原（HBsAg）> 20,000 IU / mL，应停止治疗。

咬牙硬挺

感谢分享

wzu

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谢谢

StephenW

把握当下

这里说了两个实验。

第一个实验一共183名大三患者，分两组：一组单独恩替48周，一组单独恩替24周，然后恩替+180mg长效干扰24周
48周结果：74%恩替单药和83%恩替干扰联合组DNA < 200 IU/mL，但两者差异没超过统计误差

8%单独恩替和18%联合患者HBeAg转阴，刚好没超过统计误差(P=0.068)

应该说明大规模试验的话，联合不一定有效，虽然联合的结果目前要好看一些。


作者说效果主要取决于表面抗原基线水平，越低效果越好；这个我们都知道了。
但作者又说： Addition of pegylated interferon: odds ratio 3.78, or nearly quadruple the likelihood of response.
显然他认为联合长效干扰会使得出现治疗效果的几率增加4倍，不知道为什么，尤其是前面已经说了联合之后效果没有统计差异。

作者还提到过另一个实验，说明至少现在以HBsAg反应制定干扰策略现在算干扰优化治疗的主流。提到停止干扰的原则要根据HBsAg水平分类：< 1500, 1500-20,00 或 > 20,000 IU/mL；还可以根据12和24周HBsAg 是否有下降分类。



这个实验一共803患者
，其中58%单独长效干扰，其他人干扰+拉米。
治疗有效的定义是：HBV DNA < 200 IU/mL并且 HBsAg 24 周转阴（24周结束治疗）。
结果：基因影响就不说了，按照a-b-c-d效果递减。
第12周，HBsAg水平和 HBsAg 下降幅度能预测治疗6个月的响应率:
o   HBsAg < 1500 IU/mL患者响应率：45%
o  HBsAg 1500-20,000 Iu/mL患者响应率： 22%
o  HBsAg > 20,000 IU/mL患者响应率： 6%
24周时，HBsAg水平是预测治疗响应率的很好因素：
o   HBsAg < 1500 IU/mL：46%
o   HBsAg 1500-20,000 Iu/mL:16%
o   HBsAg > 20,000 IU/mL:3%

所以，最好的停止原则是：24周HBsAg > 20,000 IU/mL的患者应该停止干扰。

现在未经治疗的大三基本上s都是上w，因此论文似乎说明了一件事：干扰对高病毒载量的典型大三基本很难有效果，最好等待肝炎爆发。所以干扰的话alt最好上200，吃药的话超过80就行了。
另外好像现在的流行观点是3个月就基本能确定干扰能否停药了，三个月后s下降不超过1w、dna下降不超过1次方就可以停药。

StephenW

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"48周结果：74%恩替单药和83%恩替干扰联合组DNA < 200 IU/mL，但两者差异没超过统计误差
但作者又说： Addition of pegylated interferon: odds ratio 3.78, or nearly quadruple the likelihood of response.
显然他认为联合长效干扰会使得出现治疗效果的几率增加4倍，不知道为什么，尤其是前面已经说了联合之后效果没有统计差异。"

这可能是由于反应(response)的定义。显然，这不是DNA < 200 IU/mL.

把握当下

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有可能不过干扰有效的定义至少应该是HBeAg转阴
8%单独恩替和18%联合患者HBeAg转阴，刚好没超过统计误差，真悲催