作者：曾庆平 来源：《中国科学报》 (2012-11-27 第5版 生物周刊)
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中国科学家一举破解困扰了病毒学界近半个世纪的超级谜题，首次发现乙肝病毒及丁肝病毒以病毒颗粒前表面抗原-1（Pre-S1）结构域与肝细胞膜上NCTP受体结合而侵入肝细胞，而此前仅知道鸭乙肝病毒受体是羧肽酶D。毋庸置疑，中国人采用国内工作平台查明乙肝病毒及丁肝病毒受体肯定是医学科学领域，尤其是病毒学研究领域的重大突破，值得庆贺，也值得期待。
“墙内开花墙外香”事出有因
国外BioScholar网站引述来自美国西南大学的该论文评议编辑Zhi-jian J Chen的话说：中国研究团队完成了“堪称绝活的系列实验”，他们破解了树鼬细胞的整套RNA序列，构建了其编码的全部蛋白质的数据库，所有这些工作使之在肝炎研究领域实现了一次突破。
国际乙肝病毒研究领域的顶尖科学家、德国海德堡大学教授史迪芬伍本博士认为：“这一突出成果对乙肝病毒研究领域的影响不可低估”，“将改变乙肝病毒领域内现行的研究模式，将可能帮助乙肝治疗新药的发现而为乙肝病人造福”。
目前在美国洛克菲勒大学的中国学者孔晓飞虽然承认“这是一个有意义的研究”，但他诘问这项研究“是独一无二的开创，还是众多研究发现之一”。同时，他也从专业角度对实验细节提出几点质疑。
中国科学院生物物理研究所的徐文则对该文所解答的“乙肝病毒为何既能感染人又能感染树鼩但不感染猴”存疑。他反问道，就NCTP中一段序列的同源性来说，“大鼠的比树鼩的更像人的，为什么大鼠不能感染乙肝病毒呢？”
树鼩肝细胞的NTCP是否等同于人肝细胞的NTCP？NTCP是乙肝病毒及丁肝病毒的唯一受体吗？人乙肝病毒能感染远缘的树鼩但不感染近缘的猴是进化上的巧合还是反常？
这个发现之所以备受关注，是因为它原本就是世界难题。当世人“踏破铁鞋无觅处”之时，中国人真的破解了吗？唯一让躁动沉淀以及真相浮现的是时间！
病毒受体发现指导新药研发：
艾滋病的启示
让我们先撇开受体是否独一无二之问，究竟它的发现对临床上治疗病毒性肝炎有无指导作用？换言之，既然找到了受体这个“门”，是否只要“封门”就万事大吉了？在回答这个问题之前，让我们先看一个经典案例。
当年在艾滋病病毒结合淋巴细胞的主要受体CD4被发现以后，人们曾乐观地认为：只要用CD4吸引艾滋病病毒gp120与之结合，就能降低艾滋病病毒感染率。体外研究表明，CD4确实能抑制T细胞适应毒株感染人培养细胞，但临床试验结果却不理想。
原来，除主要受体CD4外，艾滋病病毒感染还需要辅助受体。幸运的是，人们不仅如愿发现两个辅助受体——CCR5和CXCR4，而且还找到两个相应的配体——趋化因子RANTES和SDF-1α。理论上，只要给艾滋病病人注射趋化因子，就能下调辅助受体表达，也就不会让艾滋病病毒侵入淋巴细胞了。
于是，先后研制了重组天然型趋化因子和截短型RANTES（9-68）以及修饰型甲硫氨酸RANTES和氨基氧戊烷RANTES，后来还开发出各种无炎症副作用但仍能结合辅助受体的小分子化合物，如ALX40-4C、T22、AMD3100、TAK-779。
可是，多年过去了，这些药物并没有在艾滋病的治疗上派上大用场。即便后来各大跨国制药公司推出五花八门的受体拮抗剂，如Progenics的PRO140、先灵葆雅的Virologic、葛兰素史克的Aplaviroc、辉瑞的Maraviroc等，但仍未能取代逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂组成的“鸡尾酒”抗艾药。
究其原因，还在于人们用过于机械的眼光看待病毒与细胞的互作，殊不知病毒抗原蛋白与细胞受体蛋白是彼此共同进化的。“道高一尺，魔高一丈”，高加索人中的Delta 32缺陷基因携带者，虽能抵御以CCR5为受体的巨噬细胞嗜性艾滋病毒感染，但却不能阻挡以CXCR4为受体的T细胞嗜性艾滋病毒侵入。
以如此之高的基因突变率，病毒抗原蛋白的进化显然比肝细胞受体更快，它们通过“换钥匙”的方式“开后门”应该轻而易举，恰如手中握有“万能钥匙”的管家可以随意进入主人的任何房间一样。
新药研发价值有限
只要给新生儿正确接种乙肝疫苗，就能将乙肝病毒的母婴传播率从20%~90%减少到5%~10%。凡强化接种3次乙肝疫苗的成年人，免受乙肝病毒感染的比率高达85%~90%。可是，乙肝病毒至今仍然在世界上广泛流行，2010年中国的乙肝病毒感染者累积高达一亿两千万人。这就凸显出加快研制抗乙肝病毒新药的必要性和紧迫性。
目前常用的抗病毒药物（包括抗乙肝病毒药物）主要是核苷酸类似物，如拉米夫定、阿德福韦、替诺福韦、替比夫定和恩替卡韦等，它们都只能抑制病毒复制而不能干扰病毒与受体结合，而其最大弊病是易诱导耐药性，导致慢性肝炎不治而变成肝硬化和肝癌。
乙肝病毒像艾滋病病毒一样能“躲进”细胞内成为“特洛伊木马”，病毒复制抑制剂都是“亡羊补牢”，只有病毒侵入抑制剂才能“未雨绸缪”。因此，研发能干扰病毒—受体结合的药物无疑具有创新性和有效性，因为它们能阻止乙肝病毒进入肝细胞后整合到染色体上，但这样做会不会走当年艾滋病新药研发的老路呢？
要避免出现这种结局必有以下前提。首先，NCTP是乙肝病毒侵染肝细胞的唯一受体，而且病毒—受体结合须表现出严格的特异性与超常的亲和性，否则守得住“前门”，却守不住“后门”。其次，乙肝病毒PreS1中个别氨基酸的替换不会使病毒转而利用新的受体，以免乙肝病毒偷偷从“旁门左道”溜进肝细胞，让原本有效的抗病毒—受体结合新药迅速失效。另外，给药浓度要足够高，最好是靶向肝细胞给药，否则将会“挂一漏万”。
纵观抗病毒药物研发历史，还没有见到一种真正有效而实用的病毒结合抑制剂问世。同时，乙肝病毒除肝嗜性外，还存在泛嗜性（感染多种细胞类型），这是利用受体封闭剂阻断乙肝病毒感染的最大难题。尽管如此，此次乙肝病毒受体的发现填补了一项世界空白，对于了解病毒入侵细胞的分子机理大有助益，其价值可能更多地体现在科学上而不是临床上。
（作者系广州中医药大学教授，美国植物生物学者学会会员）
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发表于 2012-12-13 01:15
