本帖最后由 tonychant 于 2012-12-7 20:05 编辑
核苷（酸）类似物[nucleos(t)idea nalogue，NA]是治疗慢性乙型肝炎（CHB） 的重要选择，其通过直接抑制HBVDNA聚合酶发挥抗病毒作用。CHB抗病毒治疗的 目标是最大限度地抑制病毒复制，从而延缓肝脏疾病的进展，减少肝硬化、肝细 胞癌或肝衰竭的发生。临床上由于NA的耐药性和停药后病毒反弹的风险，大部分 患者需要长期服药，有些患者甚至可能需要终身服药以达到持久抑制病毒复制的 目的。 尽管用于乙型肝炎治疗的口服抗病毒药物在其注册临床试验时表现出良好的耐受 性，但在其上市后仍然陆续报道与NA相关的严重不良反应，如肌病、末梢神经炎 、乳酸酸中毒、胰腺炎和肾功能不全等，而这些严重不良反应的发生大部分都与 NA的线粒体毒性有关。现就NA抗乙型肝炎病毒治疗相关性肌病（后文简称NA相关 性肌病）进行综述。 一.NA相关性肌病 现有多种用于治疗CHB的NA，包括拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定 （telbivudine，L-dT）、恩替卡韦、替诺福韦酯、克拉夫定（clevudine，CLV ）（后两种目前未在中国大陆上市）。其中CLV、L-dT引起的肌病不良反应较其 他NA更受关注。 NA相关性肌病在临床上主要表现为肌肉（酸）痛、肌无力和肌酶升高，部分患者 还伴随有乳酸水平升高，少数病情严重的患者可发展为横纹肌溶解。由于目前尚 无NA相关性肌病的统一诊断标准，因此各个案例报道以及临床研究在评价肌病发 生方面的标准也不一致，而肌肉活检发现肌肉细胞坏死仍是作为诊断肌病的金标 准。 （一）CLV相关性肌病 CLV为一种氟尿嘧啶类似物抗HBV药物。自2006年在韩国上市后，陆续有报道CLV 相关性肌病。而CLV国际Ⅲ期临床QUASH研究也因其肌病不良反应于2009年4月20 日自动宣布终止研究，而在此之前，在该研究中已有至少10例肌病病例发生。 多项关于CLV的研究表明其肌病的发生可能是由于骨骼肌细胞线粒体的损伤所致 ，主要机制包括：线粒体DNA（mtDNA）的缺失；诱发机体氧化应激的发生；抑制 L-肉碱进入线粒体等，以上各个方面相互作用，最终导致细胞的凋亡。 Seok等报道了7例CLV相关性肌病，患者在服用CLV后8～13个月出现肌肉相关症状 ，7例患者均出现四肢肌无力的症状，其中3例出现肌痛，2例出现颈部和躯干肌 肉无力的症状。6例患者伴有肌酸激酶（CK）升高（410～8082U/L）；3例监测了 乳酸水平，其中2例乳酸升高，肌电图皆表现为肌源性损害；6例患者行肌肉活检 ，病理结果示可见大量肌纤维坏死，Ⅱ型肌纤维萎缩、RRF（Ragged red fibers ）纤维，电镜下示线粒体增生，肥大线粒体内有矩形包涵体（rectangular inclusions），而mtDNA定量分析也提示大量mtDNA丢失。这些患者都在停药后18 周内症状好转。 Tak等对36例接受CLV治疗发生肌病的患者进行随访，这些患者的平均治疗时间为 18个月，主要表现为下肢无力，CK不同程度升高（117～6829U/L）。其中23例患 者行肌肉活检，21例出现线粒体异常。36例患者皆在停药后症状好转。 （二）L-dT相关性肌病 L-dT引起的肌病不良反应也是在长期接受L-dT抗病毒治疗过程中应该关注的问题 。在国际多中心L-dTⅢ期GLOBE临床研究中，680例患者接受2年的L-dT治疗，有2 例受试者诊断为肌病，表现为肌肉疼痛、肌无力、中度CK升高，其中1例受试者 是在接受L-dT治疗11个月后出现症状和CK升高，并在停药1个月后CK恢复正常，9 ～12个月后肌肉症状恢复。另一项在中国进行的L-dTⅢ期临床研究（NV-02B-015 ）中并无肌病的相关报道。在“2303研究”（CLDT600A2303）中，655例受试者 接受了4年的L-dT治疗，有27例患者出现肌肉相关症状（包括肌病、肌痛、肌炎 ，其中4例为严重不良事件）。另外在一项比较L-dT、聚乙二醇干扰素α-2α单 用和两药联合治疗疗效的Ⅲ期临床研究（CLDT600A2406）中，联合治疗组有2例 受试者出现肌肉相关严重不良事件，分别诊断为肌病和线粒体肌病。 目前全球已累计有近20万人服用L-dT，最长服药时间已超过6年，而L-dT相关性 肌病的报道罕见，且无相关病例的肌电图及肌肉活检报道，L-dT是否具有线粒体 毒性、肌病的发生是否与其线粒体毒性有关都不明确，仍有待进一步研究确认。 （三）其他NA相关性肌病 拉米夫定是上市最早的核苷类似物，其安全性已经过各国十几年的验证。迄今为 止，报道有2例行肝移植后服用拉米夫定发生横纹肌溶解的病例。1例为CHB急性 发作，患者肝功能不全，在服用拉米夫定13d后发生横纹肌溶解；另1例为肝移植 术后在服用第1粒拉米夫定后16h出现横纹肌溶解。而这2例横纹肌溶解的发生与 拉米夫定的相关性仍待进一步商榷。 美国FDA网站（www.fda.gov）公布的资料显示，对于阿德福韦酯、恩替卡韦、替 诺福韦酯，目前尚无肌病的相关报道，尽管在其临床试验中也发现有CK的升高， 但其发生率几乎与安慰剂组无异，且CK升高是否与肌病发生有关仍有待进一步研 究。 （四）危险因素 NA相关性肌病有明显的药物及个体差异性，影响肌病发生的因素包括药物的剂量 、疗程、药代动力学、蓄积效应及患者的年龄，性别等。 NA在体内需经胸苷激酶（TK）磷酸化后才具有抗病毒活性，TK有2种亚型：细胞 质中的TK1和线粒体中的TK2。有研究者提出NA在细胞内磷酸化的部位与其线粒体 毒性有密切关系，即与其对TK的选择密切相关。1996年Wang和Eriksson发现CLV 更多地通过TK2被磷酸化，即其磷酸化过程发生在线粒体内，2008年Tehrani等也 证实了这一发现。这些研究都表明磷酸化后的CLV容易积聚在富含线粒体的组织 如心肌和骨骼肌等，而其在线粒体内的长期蓄积作用可能会导致mtDNA突变、氧 化应激等，从而导致线粒体毒性。这在一定程度也可以解释CLV较其他NA更易发 生肌病的现象。 接受同一种NA治疗的人群只有部分患者发生肌病，且症状严重程度不一的现象提 示，患者因素在肌病的发生方面也起重要作用。有研究显示：女性患者接受NA治 疗出现线粒体毒性副作用的概率要高于男性，这可能与NA药代动力学的性别差异 有关，也有研究指出，女性线粒体内NA的浓度要高于男性。 有假说认为年龄亦是影响肌病发生的因素。由于随着年龄的增长，体内mtDNA突 变的累积量也随之增长，尤其是对于肌细胞、神经细胞等分裂增殖缓慢的组织其 累积突变量更为显著，因此NA的线粒体毒性更易累及这些组织。
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发表于 2012-12-7 20:03
