北京科学家首解乙肝之谜

cwy121

2012年11月14日02:39 来源：北京日报  作者：刘欢
本报讯（记者 刘欢）昨天，北京生命科学研究所研究员李文辉博士率领的科研团队在当天出版的《eLife》杂志上发表题为“钠离子—牛磺胆酸共转运多肽是乙型肝炎和丁型肝炎病毒的功能性受体”的研究成果。这是世界上首次发现乙肝病毒受体，该成果揭示了乙肝病毒感染的关键过程，为乙肝及其相关疾病提供了有效的治疗靶点和新药开发途径。

　　目前，全球有超过3.5亿慢性乙型病毒性肝炎患者，我国的乙肝患者数量巨大且相当一部分人在长期感染后会转为肝硬化和肝癌。乙型肝炎病毒（HBV）必须通过结合细胞表面受体分子来实现对宿主细胞的感染，只有弄清病毒入侵的机制，才有可能找到预防和治疗的有效方法。

　　虽然早在40多年前，人类就发现了乙肝病毒，但其相关的细胞表面受体却一直是未解谜团。为解开谜团，李文辉及其团队从树鼩入手，开始长达5年的研究。树鼩是与灵长类动物类似的小动物，是除人类和黑猩猩外，惟一能感染乙肝病毒的物种。李文辉团队绘制了一幅高质量的树鼩肝细胞基因表达图谱，再结合先进的纯化技术和高分辨质谱分析手段发现，肝脏胆酸转运蛋白（NTCP，钠离子—牛磺胆酸共转运多肽）会与乙肝病毒表面包膜大蛋白的关键受体结合区发生特异性相互作用。随后，他们在乙型肝炎病毒易感的肝细胞中进行的一系列基因敲除实验，证明肝脏胆酸转运蛋白的确是病毒感染所需的细胞受体。

　　“乙肝的基础研究和临床研究领域中最大的限制因素就是很少有动物能感染乙肝病毒。”李文辉表示，猩猩在世界范围内可以用于实验的数量屈指可数，人感染后又很难进行追踪，很多人发病后才就医，很难了解病毒感染是如何发生的。

　　发现乙肝病毒受体后，很多谜团被破解。比如人和猩猩可以感染乙肝病毒，但猴子和老鼠不会感染，这是因为两种关键的氨基酸，如果把人的氨基酸序列导入到猴子和老鼠身上，便可以让它们感染人的肝炎病毒，从而成为很好的动物实验模型。“目前，我们研究所正在积极培育转基因动物模型。”李文辉称，这将为治疗乙肝病毒的新型药物研发和测试提供有利支持。国际评审同行也一致认为：这项发现是该领域的一项巨大进步，对于病毒性肝炎的基础与临床研究都将产生深远的影响。

　　北京生命科学研究所自2005年正式在中关村生命科学院落地生根后，“十一五”期间，市政府和科技部每年在经费上对该所给予大力支持。截至目前，该所已形成一大批达到国际领先水平的研究成果，其中一批青年科学家的研究成果为新型疫苗和抗生素的研制、肥胖和代谢性疾病、老年性疾病治疗等药物的开发提供了重要线索和依据。

　　市科委主任闫傲霜表示，本市提出将生命科学研究所建成国际一流研究机构，探索与国际接轨又符合中国国情的科研运行机制，在为国家生命科学研究做出贡献的同时，促进生物医药产业的发展。

MP4

北京生命科学研究所科学家揭秘乙肝感染过程，为肝病治疗带来新希望。
http://www.nibs.ac.cn/?act=view&id=4035

乙型肝炎病毒（HBV）及其卫星病毒丁型肝炎病毒（HDV）必须通过结合细胞表面受体分子来实现对宿主细胞的感染。因此，如能找到该受体，将为乙肝及其相关疾病提供有效的治疗靶点一直是全世界研究此问题的科学家孜孜研究几十年而未解决的问题。日前，北京生命科学研究所（下称北生所）的科学家们通过不懈的努力，终于发现了这一受体分子。



这项工作是由北生所研究员李文辉博士领导的科研团队完成的，研究成果发表在11月13日的eLife杂志上，题为“钠离子牛磺胆酸共转运多肽是乙型肝炎和丁型肝炎病毒功能性受体”。



目前，全球已有超过3.5亿慢性乙型病毒性肝炎患者，其中1500万人同时还感染了卫星病毒HDV。而感染HBV正是肝硬化和肝癌的主要发病原因。虽然已开发出有效的乙肝疫苗，但每年仍有近百万人死于乙肝和相关疾病，并伴随有同等数量的新增感染病例。早在40多年前，人类就发现了乙肝病毒，但其相关的细胞表面受体却一直是一个未解的谜团。各大科学期刊上曾经发表了大量研究文章，都曾试图回答这个问题，对HBV受体也提出过种种猜测。但随后的研究表明，前人所发现的这些分子都不是乙肝病毒感染过程中起决定性作用的受体。



为了解决这一难题，李博士及其团队从树鼩这种动物入手，开始了他们的探索之旅。树鼩是一种与灵长动物非常类似的小动物，也是除人类和黑猩猩以外，唯一能被乙肝病毒感染的物种。李文辉博士的团队首先绘制了一幅高质量的树鼩肝细胞基因表达图谱，为后续的研究奠定了坚实的基础。有了这个数据库，再结合先进的纯化技术和高分辨质谱分析手段，他们发现，肝脏胆汁酸转运体（NTCP，牛磺胆酸钠cotransporting多肽）会与乙肝病毒包膜L蛋白的关键受体结合域发生特异性相互作用。随后，在三种HBV/HDV易感型肝细胞中都进行了一系列基因敲除实验，证明NTCP的确是病毒受体。更重要的是，人肝癌细胞株HepG2细胞通常情况下不表达NTCP，也不能被HBV感染。但如果在该细胞株中外源性表达人或树鼩的 NTCP后，则细胞可以被HBV。他们还鉴定出NTCP上关键的病毒结合区域。比如猴子的NTCP通常不能结合乙肝病毒，但只要突变其NTCP上一段极小的区域，就能使之变成有效的HBV受体。



“这篇文章有力的证明了NTCP是HBV和HDV的受体,”三位国际评审专家一致如是评论，“长期以来，人们一直在寻找HBV和HDV受体，NTCP的发现是该领域的一项巨大进步，对于病毒性肝炎的基础与临床研究都将产生深远的影响。”



受体发现者李文辉博士说：“我们很高兴向大家展示我们经过多年努力的研究成果，让所有致力于乙肝研究的学者了解HBV和HDV的功能受体，为大家进一步开发跟有效的药物提供了一个全新的平台。我们的研究成果同时直接回答了一些关键的、长期未能得到解答的问题，对此我们深感欣慰。” 他继续表示：“寻找乙肝病毒的细胞表面受体分子，这是一项巨大的挑战。我们是幸运的，北生所有一群优秀的科学家，能和他们共事，共同解决这一棘手的科学难题，我感到非常荣幸。”



北生所所长王晓东说：“李博士及其团队发现了乙肝受体，这是一项了不起的成就。这将为高通量药物筛选打开大门，也为乙肝及其相关疾病提供了有效的治疗靶点。”他还说，“更重要的是，这说明咱们中国的科学家只要有适当的支持和好的科研环境，完全有能力解决人类所面临的重大问题。”

   

北京生命科学研究所（NIBS，Beijing）成立于2005年12月，在北京市政府和科技部的大力支持下，全心致力于前沿基础生命科学研究，并同时为国家培养了大量生命科学方面的顶尖人才。如今北生所已经吸引了500多名来自生命科学各个领域的科学家在此工作，其学术成就也取得了国内外同行的广泛认可。



北生所实行理事会下的所长负责制，理事会由科技部，发改委，教育部，卫生部，中科院，国家自然科学基金委及北京市政府八个机构的代表组成，负责研究所的政策方向指引，其中科技部和北京市政府具体负责监督研究所运营和提供主要的资金支持。

cwy121

回复 MP4 的帖子

最近中科大和北京的这两项研究在攻克乙肝这一难题的路途中具有突破性意义，鼓舞人心啊！

咬牙硬挺

支持扎实工作的科学家

MP4

cwy121 发表于 2012-11-14 12:33
回复 MP4 的帖子

最近中科大和北京的这两项研究在攻克乙肝这一难题的路途中具有突破性意义，鼓舞人心啊！ ...

是的，很感谢他们的努力
但是从靶点发现到新药上市太漫长了。

ASGPR-H1和ASGPR-H2

cwy121

回复 MP4 的帖子

但是这一步是迟早要走的，也是必需的一部啊~坚持就会胜利！我们有生之年会等到那一天的，我坚信！现在主要就是就业歧视啊。期待立法解决。

MP4

cwy121 发表于 2012-11-14 17:32
回复 MP4 的帖子

但是这一步是迟早要走的，也是必需的一部啊~坚持就会胜利！我们有生之年会等到那一天的， ...

就业歧视的法律障碍基本清除了
剩下的是根深蒂固的科普问题。

B-50

真是好消息啊

cwy121

回复 MP4 的帖子

现在只是一文件的方式下发的部门规定，其效力不如法律，希望反就业歧视法的出台。另外就业体检的模式也要反思改进。法现在没有起到应有的预防作用。

MP4

cwy121 发表于 2012-11-15 17:40
回复 MP4 的帖子

现在只是一文件的方式下发的部门规定，其效力不如法律，希望反就业歧视法的出台。另外就 ...

有法不依不是法的问题。