2012年EASL临床实践指南慢性乙型肝炎病毒感染的处理

tonychant

2012 年 EASL 临床实践指南；慢性乙型肝炎病毒感染的处理 临床实践指南；慢
性乙型肝炎病毒感染的处理 欧洲肝脏研究学会 前言 我们对乙型肝炎 （HBV）
病毒感染自然史的了解及其相关疾病的治疗正不断改善， 2008 自 年起草并在
2009 年早期发表的 EASL 临床实践指南(CPGs)[1]之后，已有新的资料可兹利用
。 本文稿的目的是更新推荐意见，以优化慢性 HBV 感染的处理。本 CPGs 并未
充分涉及预防包 括疫苗接种，另外，尽管认识提高，但不确定的区域仍然存在
，因此，临床医师、患者以及 公共卫生当局必须继续基于不断变化的证据作出
选择。 背景 流行病学与公共卫生负担 全世界约 1/3 的人群有既往或现症 HBV
感染的血清学证据， 其中 3.5 亿人为慢性 HBV 表 面抗原（HBsAg）携带者。
慢性 HBV 感染的疾病谱和自然史是多样化并且是可变的，从非活 证据和推荐意
见分级 (改编自 GRADE 系统) 证据分级 注释 标记 高质量 中等质量 进一步研
究不可能改变我们在疗效评估中的信心。 进一步研究可能对我们在疗效评估中
的信心有重要影响， 并且可改变评估。 A B 低或非常低的质量 进一步研究非
常可能对我们在疗效评估中的信心有重要 影响，并且可能改变评估，任何疗效
评估都是不确定的。 C 推荐意见分级 注释 标记 强推荐意见 弱推荐意见 影响
推荐强度的因素包括：证据质量、推测的患者重要转归，和费用。 意愿和价值
观具有可变性，或更多的不确定性，更可能的弱的推荐。 推荐强度不确定，高
费用或资源消耗。 1 2 1 动的携带者状态到进展性慢性乙型肝炎(CHB)，而后者
可发展为肝硬化和肝癌(HCC) [2–4]。 HBV 相关的终末期肝病或 HCC 的年死亡
人数超过 50-100 万， 并且占当前肝移植病例的 5-10% [5–8]。宿主和病毒因
素，如合并其它病毒感染，特别是丙型肝炎病毒（HCV） 、丁型肝炎病毒 （HDV
）或人类免疫缺陷病毒(HIV)、以及其他合并疾病如酒精滥用和超重，可影响
HBV 感 染的自然史以及抗病毒策略的疗效[2–8]。CHB 可表现为 e 抗原
(HBeAg)阳性或 e 抗原阴性的 CHB。在过去的 10 年，随着 HBV 感染人群的老
化和特定的 HBV 基因型占优，e 抗原阴性的 CHB 发病率上升，并且在许多地区
包括欧洲的病例中占多数[4,9,10]。CHB 的发病率和死亡率 与持续的病毒复制
和进展为肝硬化和/或肝癌(HCC)有关。 未经治疗的 CHB 患者纵向研究表明，
在确诊之后，进展为肝硬化的 5 年累积发病率为 8%-20%，未经治疗的代偿期肝
硬化患者肝脏 失代偿的 5 年累积发病率约为 20%[2–4,11–13]。未经治疗的
失代偿期肝硬化患者预后差，5 年 生存的可能性为 14-35%[2–4,12]。全球的
HCC 发病率增加，绝大多数是由于持续的 HBV 和/ 或 HCV 感染；目前仍占最常
见癌症的第 5 位，占所有癌症的 5%。CHB 患者中 HBV 相关的 HCC 年发病率较
高，当肝硬化明确时， HCC 年发病率为 2%-5%[13]。然而， HBV 相关的 HCC
发病率因地域而异，且与基础肝病所处阶段和可能暴露的环境致癌物质如黄曲霉
素有关。在 欧洲和世界其它几个流行率低的国家，人口迁移和移民正改变该病
的流行情况和发病率，为 降低这一疾病的全球性负担，基础的医疗保健资源是
必须的。 自然史 慢性 HBV 感染是一种动态过程，其自然史可概括分为 5 个时
期，但这 5 个时期并非必然 是连续性的。 （1） “免疫耐受期”特征是
HBeAg 阳性、HBV 高水平复制（通过高水平血清 HBV DNA 来 反映） 、转氨酶
正常或低水平、轻微或无肝脏炎症坏死，无或缓慢的肝纤维化进展[2,3,6,8]。
在此阶段，HBeAg 自发性阴转率非常低。此期在围产期或 1 周岁内感染的患儿
较常见并且时 间更为延长。由于病毒水平高，这些患者有较高的传染性。 （2
） “HBeAg 阳性免疫应答期”特征是 HBeAg 阳性、与免疫耐受期比较相对较低
水平的病毒 复制 （通过低水平血清 HBV DNA 来反映） 转氨酶水平升高或波动
、 、 中或重度肝脏炎症坏死， 与前期比较，更为快速的肝纤维化进展[2–
4,6,8]。本期可在免疫耐受数年后出现（耐受部分突 破） ，成年期间感染的患
者本期更为常见和/或更为快速的达到，与特定的抗 HBV 免疫成熟类 似，可持
续数周至数年，HBeAg 自发性阴转率增高，此期终止于出现抗 HBe 血清学转换
。 （3） “非活动性 HBV 携带状态”发生于 HBeAg 血清学转换出现抗-HBe 抗
体之后，其特征为 2 血清 HBV DNA 水平非常低或检测不到、血清转氨酶正常。
在将患者归类为非活动性 HBV 携 带者之前，应最少随访 1 年的谷丙转氨酶
(ALT)和血清 HBV DNA 水平，ALT 至少每 3-4 个月 检测一次，按照惯常的阈值
（约为 40 IU/ml） ，ALT 应持续维持在正常范围内[14]，并且血清 HBV DNA
低于 2000 IU/ml。然而，部分非活动性 HBV 携带者可有 HBV DNA 水平超过
2000 IU/ml（通常低于 20000 IU/ml）伴有 ALT 水平持续正常[14–17]。HBV
DNA <2000 IU/ml 且 ALT 升高的患者通常应建议其行肝活检以评估肝损害的病
因。由于感染的免疫控制，非活动 性 HBV 携带状态具有良好的长期转归，大多
数患者肝硬化或 HCC 风险非常低[18–20]。通常 在 HBV DNA 持续检测不到数
年之后，每年有 1-3%的患者自发出现 HBsAg 消失和血清学转 换出现抗 HBs 抗
体 [15]。另一方面，也可进展为 CHB，通常是在 HBeAg 阴性当中[21]。因 此
， 非活动性 HBV 携带者应在 1 年之后至少每 6 个月检测 ALT 并终身随访，
且定期检测 HBV DNA 水平[14]。随访应关注基线血清 HBV DNA 水平高于 2000
IU/ml 的患者，在这些患者当 中肝纤维化的非侵入性评估可能是有用的，甚至
可考虑肝活检[14]。有报道非活动性携带者血 清 HBsAg 水平 <1000 IU/ml，但
在 CHB 患者中偶然也可检测到如此的 HBsAg 水平[22]。 （4） “HBeAg 阴性
CHB”可发生于免疫应答期 HBeAg 血清学转换出现抗-HBe 抗体之后，或 者在非
活动性携带状态数年或几十年之后， 在慢性 HBV 感染自然史中代表了免疫应答
期的后 期。其特征为 HBV DNA 和转氨酶水平周期性波动和活动性肝炎[4,23–
25]。 这些患者 HBeAg 阴性，并以前 C 区和／或 C 基因启动子区域核苷酸置
换的 HBV 病毒为主，不能表达或表达 极低水平的 HBeAg。HBeAg 阴性 CHB 持
久的自发性缓解率低[4,23]。鉴别真正的非活动性 HBV 携带者与活动性 HBeAg
阴性 CHB 患者非常重要，但有时也困难，这是由于后者可出现 自发性缓解期，
前者预后良好，发生并发症的风险低，而后者有活动性肝病，进展为晚期肝 纤
维化、肝硬化及其相关的并发症如失代偿期肝硬化和 HCC 的风险高。必须对患
者仔细的评 估，如在非活动性携带状态中所描述的，最少随访 1 年的谷丙转氨
酶(ALT)和血清 HBV DNA 水平，ALT 至少每 3-4 个月检测一次，通常可检测到
活动性 HBeAg 阴性 CHB 患者活动的波 动情况[23]。 (5) HBsAg 消失后
的“HBsAg 阴性期” ，肝脏内可检测到 HBV DNA，提示存在持续低水平的 HBV
复制[26]。 一般情况下， 血清中检测不到 HBV DNA， 而检测到抗 HBc 抗体有
或无抗 HBs 存在。在肝硬化发作之前 HBsAg 消失与临床转归改善有关，肝硬化
、失代偿及 HCC 的风险 降低。隐匿性 HBV 感染 [肝脏内可检测到低水平的
HBV DNA(<200 IU/ml)，或血中检测不到 HBV DNA] 的临床意义尚不清楚[26]，
免疫抑制可导致这些患者的 HBV 再发[27,28]。如在自 发性或治疗诱导的
HBsAg 消失之前发生肝硬化，患者仍有 HCC 风险[29–31]，因此，应持续 3 监
测 HCC(C2)，尽管在这种情况下监测的成本效益比还没有被明确。 方法学 本
EASL 临床实践指南是对 2009 年早期发表的最近一次 EASL HBV 临床实践指南
的更新， 由 EASL 管理委员会挑选的临床实践指南专家组制定， 2009 HBV 临
床实践指南专家进行同 经 行评议，并经 EASL 管理委员会批准。本临床实践指
南尽可能以已发表的资料为依据，如不 能获取证据，则基于专家个人的经验和
意见。对 2011 年 9 月之前发表的文稿和重要会议的摘 要进行了评估。指南中
的证据和推荐意见按照推荐分级的评估，制定与评价系统（GRADE） 进行分级，
因此，推荐意见的强度反映了相关证据的质量。GRADE 系统的原则已阐明，这些
临床实践指南的证据质量分为三个等级：高(A)、中（B）或低（C） ；GRADE 系
统对推荐意 见提供了 2 类分级：强（1）或弱（2） （见表 1） ，因此，临床
实践指南考虑了证据的质量，证 据的质量越高，则越强的推荐意见是合理的，
在价值和选择权上变异性越大，或者不确定性 越大，则越弱的推荐意见是合理
的[32–37]。 对于定义并未提供分级，由于实际应用的原因， 在部分文稿中使
用月而不是周（如 6 和 12 月分别替代 24 周和 48/52 周） 。 临床实践指南
专家组成员考虑到以下问题； 治疗之前如何评估肝脏疾病？ 治疗的目标和终点
是什么？ 应答的定义是什么？ 一线治疗的最佳的方法是什么？ 应答的预测因
素是什么？ 耐药的定义是什么以及如何处理耐药？ 如何监测治疗？ 何时终止
治疗？ 特殊人群如何治疗？ 目前未解决的问题有哪些？ 指南 肝病治疗之前的
评估 首先， 应建立慢性 HBV 感染和肝病之间的因果关系， 并需要评估肝病的
严重程度。 另外， 应建议慢性 HBV 感染患者所有的一级亲属和性伴侣检测
HBV 血清标志物(HBsAg, 抗 HBc, 4 抗 HBs)，如这些标志物阴性，应接种疫苗
(A1)。 并非所有的慢性 HBV 感染患者均有持续的转氨酶升高。 处于免疫耐受
期的患者和非活动 性携带者 ALT 水平可持续正常，一部分 HBeAg 阴性 CHB 患
者 A L T 水平也可间歇性正常。 因此，适当的纵向长期随访至关重要。 （1）
肝病严重程度的评估应包括：生化指标包括谷草转氨酶（AST ）和 ALT、γ-谷
氨酰转 肽酶（GGT） 、碱性磷酸酶、胆红素、及血清白蛋白和球蛋白，血细胞
计数和凝血酶原时间， 以及肝脏超声（A1） 。通常情况下，ALT 水平高于 AST
，然而，当疾病进展为肝硬化时，此 比值可倒置。血清白蛋白浓度逐步下降和/
或（γ-）球蛋白升高，以及凝血酶原时间延长，常 伴有血小板计数下降，是发
生肝硬化之后的特征性观察。 （2）HBV DNA 检查和 HBV DNA 水平测定是患者
诊断、治疗决策和随后监测的基础（A1） 。 因为其敏感性、 特异性、 准确性
和宽的动态范围， 强烈推荐使用实时 PCR 定量分析随访[38–41] (A1)。 世界
卫生组织 （WHO） 已制定了 HBV DNA 浓度规范化表达的国际标准[42]。 血清
HBV DNA 水平使用 IU/ml 表达，以确保有可比性。在同一个患者应使用同一方
法评估抗病毒治疗 疗效。文稿中所有 HBV DNA 单位均使用 IU/ml，拷贝/ml 为
IU/ml 乘以 5。 （3）应系统检查慢性肝病的其它病因，包括合并 HDV、HCV 和
/或 HIV 感染(A1)；慢性 HBV 感染患者也应检测甲型肝炎病毒相关抗体（抗
HAV） ，如抗 HAV 阴性，建议接种 HAV 疫苗。 并对合并症进行评估，包括酒
精性、自身免疫性、脂肪肝或脂肪性肝炎等代谢性肝病（A1） 。 （4）常推荐
肝活检以明确炎症坏死和纤维化的严重程度，这是由于肝脏组织学有助于判定是
否开始治疗（A1） 。 肝活检的适应症在治疗的适应症中有描述。肝活检也有助
于评估肝病的其它病因如脂肪 性肝病。虽然肝活检是一种侵入性操作，但严重
并发症的发生率非常低（1/4000-10000） 。重 要的是针吸活检样本要足够大，
以精确评估肝损害特别是纤维化的严重程度（A1） 。有肝硬化 临床证据或治疗
指征明确而不需要考虑活动性分级和纤维化分期的患者，通常不需要肝活检
（A1） 。目前，越来越多的兴趣关注非侵入性方法，包括血清标志物和瞬时弹
性测定，在评估 肝纤维化上作为一种补充或避免肝活检[44–51]。在欧洲，瞬
时弹性测定是一种广泛使用的非 侵入性方法，检测肝硬化的诊断准确性高，尽
管高 ALT 水平相关的严重炎症对结果有混淆作 用，并且在研究中肝脏弹性测定
的最佳阈值亦不同 [52,53]。 5 治疗目标 CHB 的治疗目标是预防疾病进展为肝
硬化、失代偿肝硬化、终末期肝病、HCC 以及死亡， 改善生活质量和生存率。
如持续抑制 HBV 复制，则可达到这一目标。而后，随之相伴的 CHB 组织学活性
减轻使肝硬化和 HCC 风险降低、特别是在无肝硬化的患者当中[54] (B1)。然而
， 由于被感染肝细胞核内共价闭合环状 DNA(cccDNA)持续存在， 慢性 HBV 感
染不能完全根除， 这可以解释 HBV 复发[26,55,56]。 此外， HBV 基因整合到
宿主基因中， 可能有利于癌变和 HCC 的发生[57–59]。 治疗终点 治疗必须确
保一定程度的病毒学抑制，进而达到生化缓解，组织学改善以及预防并发症 的
发生。理想的终点是 HBsAg 消失，然而当前可利用的抗 HBV 药物很少能实现这
一目标， 更为现实的终点是诱导持续或维持病毒学缓解。

tonychant

（1） 在 HBeAg 阳

性和 HBeAg 阴性患者中，理想的终点是治疗结束后持续的 HBsAg 消失， 有或

无血清学转换出现抗 HBs，这与 CHB 活动的完全及最终缓解和长期预后改善有

关(A1)。 （2）HBeAg 阴性患者（基线时为 HBeAg 阳性患者但有持久的抗 HBe

血清学转换或者基线时 为 HBeAg 阴性患者） ，治疗结束后持续的病毒学和生

化学应答是一个满意的终点，因为这与 预后改善有关 (A1) 。 （3）无抗 HBe

血清学转换的 HBeAg 阳性患者和 HBeAg 阴性患者，长期抗病毒治疗维持病 毒

学缓解（通过敏感的 PCR 方法检测不到 HBV DNA）是另一个令人满意的终点

(A1) 。 应答的定义 应答可分为生化学，血清学，病毒学和组织学应答，在治

疗期间和治疗之后几个时间点 评估所有应答。按照治疗时机（治疗中和治疗后

）和治疗种类，病毒学应答的定义有所不同。 两种不同类型的药物用于 CHB 的

治疗，普通或聚乙二醇干扰素（IFN 或 PEG-IFN）和在本 文中统称为 NAs 的核

苷/核苷酸类似物。 生化学应答定义为 ALT 水平正常化， 可在治疗中， 治疗

结束时和治疗结束之后几个时间点 评估，由于随时间的推移，ALT 活性常常波

动，治疗后应最少随访 1 年，至少每 3 个月检测 一次 ALT，以明确治疗后持

续的生化学应答(B1)。应注意的是，有时难于评估治疗后持续的 生化学应答率

，有些 CHB 患者在停药之后 1 年内，在长期生化学缓解之前，可出现短暂（通

6 常≤3 个月）的 ALT 升高，在这种情况下，为明确治疗结束后持续的生化学

缓解，ALT 升高 之后密切随访 ALT 至少 2 年似乎是合理的(C2)。 HBeAg 的血

清学应答仅适用 HBeAg 阳性 CHB 患者，定义为 HBeAg 消失及血清学转换 出现

抗 HBe。 HBsAg 的血清学应答适用所有 CHB 患者，定义为 HBsAg 消失和出现

抗 HBs。 IFN /PEG-IFN 治疗的病毒学应答 ·原发性无应答；还未很好的界定

。 ·病毒学应答；定义为 HBV DNA 浓度低于 2000 IU/ml，常在治疗第 6 个月

和治疗结束时，以 及治疗结束之后第 6 个月和第 12 个月评估。 ·持续治疗

后病毒学应答； 定义为治疗结束之后至少 12 个月， HBV DNA 浓度低于 2000

IU/ml。 NA 治疗的病毒学应答 ·原发性无应答；定义为治疗 3 个月后，HBV

DNA 从基线水平下降小于 1log10 IU/ml。 ·病毒学应答；定义为通过敏感的

PCR 方法检测不到 HBV DNA，根据肝病的严重程度和 NA 的种类，常在治疗期间

每 3-6 个月进行评估。 ·部分病毒学应答；定义为依从性良好的患者，在治疗

至少 6 个月之后，HBV DNA 水平下降 大于 1log10 IU/ml，但仍可检测的到。

·病毒学突破；定义为治疗过程中，与最低点（最低值）比较，证实 HBV DNA

水平升高超 过 1log10 IU/ml；可发生在以 ALT 水平升高为特征的生化学突破

之前。NA 治疗过程中病毒学 突破的主要原因是治疗的依从性差和/或选择性耐

药 HBV 变异（耐药） （A1） ·HBV 对 NA (s)耐药；其特征为有氨基酸置换的

选择性 HBV 变异，使其对服用的 NA (s)敏感 性降低，耐药可导致原发性无应

答或在治疗过程中发生病毒学突破(A1)。 ·终止 NA (s)；迄今为止很少终止

NA (s)，然而，在部分患者可以终止 NA (s)。NA (s)的持续 治疗后病毒学应答

的定义与 IFN 治疗的定义相似，亦即在终止治疗之后至少 12 个月，HBV DNA

低于 2000 IU/ml。 组织学应答定义为炎症坏死的活动性（HAI 或 Ishak’s 系

统≥2）下降，与治疗前组织学改 变比较，纤维化无进展。 完全性应答定义为

持续治疗后病毒学应答以及 HBsAg 消失。 7 治疗适应症 HBeAg 阳性和 HBeAg

阴性 CHB 的治疗适应症通常是一样的，主要是基于以下 3 个标准 的组合； ·

血清 HBV DNA 水平 ·血清 ALT 水平 ·肝病的严重程度 当患者 HBV DNA 水平

大于 2000 IU/ml， 血清 ALT 水平大于正常上限(ULN)和肝活检 （或 曾经在

HBV 感染患者中经过验证的非侵入性标志物）评估肝病的严重程度，通过标准化

的评 分系统显示中到重度活动性炎症坏死和/或至少中度以上纤维化，应考虑治

疗(A1)。满足上述 HBV DNA 和肝病的严重程度组织学标准的患者，即使 ALT 水

平正常，也可开始治疗(A1)。 治疗适应症也应考虑到年龄，健康状况，HCC 或

肝硬化家族史和肝外表现。 在以下亚组患者当中，应分别考虑到肝活检和治疗

的需要。 ·免疫耐受的患者；有持续 ALT 水平正常和高 HBV DNA 水平的 30

岁以下 HBeAg 阳性 患者，同时无任何肝病证据，并且无 HCC 或肝硬化家族史

，不需要立即肝活检或治疗，但必 须至少每 3-6 个月随访一次(B1)。在年龄大

于 30 岁和/或有 HCC 或肝硬化家族史的这些患者 应考虑肝活检或甚至治疗。

·有持续 ALT 水平正常（至少每 3 个月检测一次 ALT，并最少 1 年以上）和

HBV DNA 水平大于 2000 IU/ml 但小于 20000 IU/ml 的 HBeAg 阴性患者，同时

无任何肝病证据，不需要 立即肝活检或治疗(B1)， 但必须密切随访， 3 个月

检测一次 ALT， 6-12 个月检测一次 HBV 每 每 DNA，并至少 3 年以上(C1)。

在 3 年之后，如同所有的非活动性慢性 HBV 携带者一样，应终 身随访。在这

些患者当中，通过非侵入性方法如 Fibroscan 评估纤维化的程度可能是有益的

(C2)。 ·有明显活动性 CHB 患者； 大于 2 倍正常上限(ULN)和血清 HBV DNA

大于 20000 IU/ml ALT 的 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性患者，可以开始治疗，甚

至在无肝活检的情况下(B1)。在这些 患者当中，肝活检可提供其它有用的信息

，但通常不会改变治疗的决策。在无肝活检而开始 治疗的患者中，使用非侵入

性方法评估纤维化的程度，重要的是明确或排除肝硬化，是非常 有帮助的(B1)

。 8 ·可检测到 HBV DNA 的代偿期肝硬化患者， 必须考虑治疗， 甚至在 ALT

正常情况下(B1)。 ·可检测到 HBV DNA 的失代偿期肝硬化患者，需要紧急予以

NA(s)抗病毒治疗，显著的 临床改善与控制病毒复制有关[60–62]。然而，抗病

毒治疗可能并不足以解救一些非常晚期的 肝病患者，这些患者同时应考虑到肝

移植治疗(A1)。 当前治疗的结果 可用于治疗 CHB 的药物包括 IFN, PEG-IFN

和 6 种 NAs， 治疗 HBV 的 NAs 分为核苷类 似物（拉米夫定，替比夫定，恩

曲他滨，恩替卡韦）和核苷酸类似物（阿德福韦和替诺福韦） 。 在大多数欧洲

国家未批准 PEG-IFN-2b 和恩曲他滨用于 HBV 治疗，拉米夫定，阿德福韦，恩

替卡韦和替诺福韦在欧洲被批准用于 HBV 治疗， 结合恩曲他滨与替诺福韦在一

起的恩曲他滨 替诺福韦片剂被批准用于 HIV 的治疗。这些药物的疗效已经过 1

年（替比夫定 2 年）的随机 对照试验评估，现在，来自随机试验的延续有时是

在亚组患者和几项队列研究的长期结果可 兹利用，表 2 和表 3 显示来自不同

试验的这些药物的应答率，这些试验使用不同的 HBV DNA 检测方法，并且所有

药物均无头对头比较。 （1）HBeAg 阳性患者 12 个月 PEG-IFN 治疗之后 6 个

月的应答率和 NA 治疗 12 个月的应答率见表 2[63–70]， 抗 HBe 血清学转换

率 PEG-IFN 为 30%， NAs 约为 20%，6 个月疗程的 PEG-IFN-2a 和/或低剂 量

次于推荐的 12 个月疗程[71]。PEG-IFN 治疗最初 6 个月抗 HBe 血清学转换率

增加[63,72]。 抗 HBe 血清学转换率随持续的 NA 治疗而提高[73–78]，但如

出现耐药则会受到影响[79]。与 PEG-IFN 治疗比较，NA 停药后，抗 HBe 血清

学转换不持久[79–82] (B1).。更强效的药物如恩 替卡韦和替诺福韦治疗，其

抗 HBe 血清学转换之后的持久性还需要进一步评估。治疗依从性 良好的患者，

恩替卡韦或替诺福韦治疗≥3 年，可维持病毒学缓解率＞90% [78,83–85]。 12

个月治疗之后 HBsAg 消失率，PEG-IFN 为 3%--7%，拉米夫定为 1%，阿德福韦

为 0%， 恩替卡韦为 2%，替比夫定为 0.5%，替诺福韦为 3%[63–70]。PEG-IFN

治疗结束之后，有持续 治疗后病毒学应答的患者 HBsAg 消失率增加[72,86–

88]，延长 NA(s)治疗的患者 HBsAg 消失 率也增加[77,78,84,85,89]。 （2）

HBeAg 阴性患者 12 个 月 PEG-IFN 治 疗 之 后 6 个 月 的 应 答 率 和 NA

治 疗 12 个 月 的 应 答 率 见 表 9 3[68,70,90–93]，12 个月 PEG-IFN 治

疗之后 6 个月的持续治疗后病毒学应答率为 20%， 但 NA(s)治疗 12 个月停药

后持续治疗后病毒学应答率＜5% [90–92,94,95]。治疗依从性良好的患 者，恩

替卡韦或替诺福韦治疗≥3--5 年，可维持病毒学缓解率＞95% [84,96]。 12 个

月治疗之后 HBsAg 消失率，PEG-IFN-2a（在治疗结束之后 6 个月）为 3%，而

拉米 夫定，阿德福韦，恩替卡韦为，替比夫定或替诺福韦均为 0%[68,70,90–

93].。PEG-IFN-2a 治疗 之后第 3 年 HBsAg 消失率增加至 9%， 5 年增加至

12%[97,98]， 第 与此相反， HBeAg 阴性 CHB 患者 NA(s)治疗最初的 4-5 年

HBsAg 消失十分少见[77,84,99,100]。 应答预测因素 预测后续应答的某些一般

基线和治疗中的因素已明确。现有抗病毒治疗的应答预测因素， 不同的药物在

不同的时间点是不相同的。预测因素有助于指导开始和继续抗病毒治疗。 （1）

以 IFN/PEG-IFN 为基础的治疗 ·治疗前因素 HBeAg 阳性 CHB， HBe 血清学转

换的预测因素为病毒载量低（HBV DNA 小于 2 x 108 抗 IU/ml） ，血清 ALT

水平高（大于 2--5 倍 ULN） ，HBV 基因型和肝活检显示活动性评分高（至 少

为 A2）[63,64,101,102] (B2)。PEG-IFN 治疗后，与 HBV 基因型为 D 和 C 比

较，基因型为 A 和 B 的抗 HBe 血清学转换率与 HBsAg 消失率更高

[63,64,103,104]。 HBeAg 阴性 CHB，还没有强有力的治疗前病毒学应答的预测

因素。 ·治疗期间 HBeAg 阳性 CHB， 12 周时 HBV DNA 下降至＜20000IU/ ml

， 50%的机会出现抗 HBe 在 有 血清学转换[105]，HBV DNA 下降随后出现免疫

诱导 ALT 发作，抗 HBe 血清学转换更为常见 [106] (B2)。近期资料显示，在

12 周时 HBsAg 水平下降低于 1500 IU/ ml 是出现抗 HBe 血清 学转换强有力

的预测因素[107,108] (C2)， 而在 12 周时 HBsAg 水平＞20000IU/ ml 或没有

下降， 则随后出现抗 HBe 血清学转换的机率非常低[107–109] (C2).。 24 周

时 HBeAg 水平也可预测 在 抗 HBe 血清学转换[105] (B2)。 HBeAg 阴性 CHB

，在 12 周时 HBV DNA 下降至＜20000IU/ml，据报道有 50%的机会出现 持续的

治疗后应答[110]。 在欧洲基因型 D 的 HBeAg 阴性患者，HBsAg 无下降同时

HBV DNA 几项近期的报道显示， HBsAg 下降幅度＜2 log10 IU/ml 似乎是无应

答的预测因素[111,112] (B2)。 下降是持续治疗后病毒学应答和 HBsAg 消失的

预测因素[113–115]，然而，尚需进一步的研究 10 阐明在临床实践处理患者当

中 HBsAg 水平如何优化使用。 （2）以 NA 为基础的治疗 ·治疗前因素 HBeAg

阳性 CHB，治疗前预测抗 HBe 血清学转换的因素是病毒载量低（HBV DNA 小于

2 x 108IU/ml） ，血清 ALT 水平高，肝活检显示活动性评分高[69,70,77,116]

(A1)。 HBV 基因型并不影响任何 NA 的病毒学应答[117] (A1)。 ·治疗期间

在 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性患者中，拉米夫定或替比夫定治疗在 24 周时或阿

德福韦治 疗在 48 周时病毒学应答（HBV DNA 检测不到） ，则耐药的发生率低

，亦即持续病毒学应答的 机会得到提高，并且 HBeAg 阳性患者抗 HBe 血清学

转换的机会更高[77,100,118,119] (B1)。 HBeAg 阳性患者 NA 治疗期间，

HBsAg 下降可识别后续 HBeAg 或 HBsAg 消失的患者 [120–122] (C2)。 治疗

策略；如何去治疗 目前，HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性患者有两种不同的治疗策略

；(PEG-)IFN 的疗程有限， 而 NA(s)需长期治疗。 理论上，(PEG-)IFN 的主要

优点是无耐药，对 HBV 感染具有潜在的免疫调控作用，有机 会获得治疗后持续

的病毒学应答，在达到并维持 HBV DNA 检测不到的患者中有机会出现 HBsAg 消

失。副作用多见与需皮下注射是(PEG-)IFN 治疗的主要缺点。(PEG-)IFN 的禁忌

症是 HBV 相关的失代偿期肝硬化或自身免疫性疾病，未控制的严重抑郁或精神

病患者和妊娠期女 性(A1)。 恩替卡韦和替诺福韦是强效 HBV 抑制药物，耐药

屏障高[67,70,78,85,92,123] (图 1)，因此， 可放心的用作一线的单药治疗

[1]（A1）。 如耐药屏障高的强效药物无法获取或不合适，则只能使用其它 3

种 NAs 治疗 CHB (A1)。 拉米夫定是一种廉价的药物，但长期使用耐药率非常

高[124–127]。阿德福韦疗效差，比替诺 福韦贵，耐药率较高[70,85,100]。替

比夫定是强效抑制 HBV 复制的药物，但耐药屏障低，在 基线 HBV DNA 水平高

和那些治疗 6 个月后可检测到 HBV DNA 的患者， 耐药发生率高[68,77]， 基

线 HBV DNA 水平低（HBeAg 阳性者＜2 x108IU/ml，HBeAg 阴性者＜2

x106IU/ml）并且治 疗 6 个月后检测不到 HBV DNA 的患者，替比夫定的耐药率

相对较低[77,128]。 11 （1）使用(PEG-)IFN 或 NA 有限疗程治疗，这一策略

旨在实现持续的治疗后病毒学应答(A1)。 ·(PEG-)IFN 有限疗程治疗；在 CHB

治疗中，PEG-IFN 替代普通 IFN 主要是由于其易于 使用（每周一次）。HBeAg

阳性患者主要推荐 48 周的 PEG-IFN 治疗，有最好的抗 HBe 血清 学转换机会

，也能用于 HBeAg 阴性患者，因为这几乎是有限疗程治疗之后获取持续治疗后

应 答机会仅有的选择。应提供 (PEG-)IFN 与 NA(s)的优点，不良反应和不便之

处的所有信息 （表 4），以便患者能够参与决策(A1)。 PEG-IFN 联合拉米夫定

治疗显示较高的治疗中病毒学应答，但并未显示较高的持续治疗 后病毒学或血

清学应答[63,64,91]。PEG-IFN 联合替比夫定治疗显示强效的抗病毒效果，但由

于严重的多发性神经病风险高而禁用[129]。因此，目前不推荐 PEG-IFN 联合拉

米夫定或替比 夫定治疗(A1)。PEG-IFN 联合其它 NA(s)治疗的疗效和安全性方

面的信息有限，目前不推荐这 种类型的联合治疗。 ·治疗中出现抗 HBe 血清

学转换的 HBeAg 阳性患者，NA 有限疗程治疗是切实可行的， 然而，在治疗之

前无法预测疗程，因为这取决于出现抗 HBe 血清学转换的时机和抗 HBe 血清

学转换之后的后续治疗。停用 NA(s)之后，抗 HBe 血清学转换并不能维持长久

，至少在低效 的药物治疗中。在治疗停止后，这些患者中相当大比例的人需要

密切监测病毒学变化。尝试 有限疗程的 NA 治疗应选用耐药屏障最高的最强效

药物，以快速降低病毒载量至无法检测到 的水平， 避免由于 HBV 耐药导致的

突破(A1)。 一旦在 NA 治疗过程中发生抗 HBe 血清学转换， 应继续治疗 12

个月[130]； 预期 40%-80%的这些患者可实现持久的治疗后应答 （持久的抗

HBe 血清学转换）[79,80,130–134] (B1).。 （2）NA(s)的长期治疗；预期不

能或无法达到持续治疗后病毒学应答并需要继续治疗的患者 这一策略是必要的

，亦即未出现抗 HBe 血清学转换的 HBeAg 阳性患者和 HBeAg 阴性患者。 这一

策略也推荐用于肝硬化患者，而不论其 HBeAg 状态或治疗出现抗 HBe 血清学转

换(C1)。 有最佳耐药性的最强效药物即替诺福韦和恩替卡韦应用作一线单药治

疗(A1)。 无论使用哪 种药物， 达到和维持实时 PCR 检测不到的 HBV DNA 水

平是最理想的(B1)。 恩替卡韦和替诺福 韦长期疗效，安全性，耐受性仍不清楚

。替诺福韦或恩替卡韦单药治疗≥3 年在绝大多数患者 可达到持续的病毒学缓

解(A1)。 还没有资料表明接受恩替卡韦或替诺福韦的 NA 初治患者体内联合

NA(s)治疗有何优势 [135] (C1)。 12 治疗失败 重要的是区分原发性无应答，

部分病毒学应答和病毒学突破[41,136]。 （1）原发性无应答. 恩替卡韦或替诺

福韦，替比夫定或拉米夫定治疗发生原发性无应答十分 少见。对任何 NA 产生

原发性无应答的患者，重要的是检查其依从性。依从性良好的原发性 无应答患

者，HBV 病毒株基因分型用于识别可能的 HBV 耐药突变，有助于制定一种挽救

策 略，尽早合理的换用更强效的药物，积极拮抗 HBV 耐药变异(B1)。 与其它

NAs 比较，阿德福韦治疗产生原发性无应答更为多见(大约 10–20%)，这是由于

其 抗病毒疗效并非最佳。对阿德福韦原发性无应答的 NA(s)初治患者，推荐尽

快换用替诺福韦或 恩替卡韦(B1)。 （2）部分病毒学应答.所有 NA(s)均可能出

现部分病毒学应答，检查其依从性始终重要。 使用拉米夫定或替比夫定（耐药

基因屏障低的药物）24 周时发生部分病毒学应答的患者， 或使用阿德福韦（耐

药出现相对较晚的中效药物）48 周时发生部分应答的患者，推荐换用无 交叉耐

药的更强效药物（恩替卡韦或替诺福韦）(A1)。

tonychant

在使用恩替卡韦或替诺福韦（

耐药基因屏障高的强效药物）的情况下，部分病毒学应答 患者最佳的处理方法

目前尚有争议。48 周时发生部分病毒学应答的此类患者，必须考虑到 48 周时

的 HBV DNA 水平与其动力学，血清 HBV DNA 水平下降的患者可继续同一药物（

恩替 卡韦或替诺福韦）治疗，随时间推移，病毒学应答率可上升，并且这两种

药物长期单药治疗 的耐药性非常低[137] (B1)。部分专家建议加用其它药物，

以预防长期用药过程中发生耐药， 特别是在少部分患者，尽管其药物依从性良

好但并无进一步的 HBV DNA 水平下降 (C2)。， （3）病毒学突破. 依从性良好

的患者发生病毒学突破与 HBV 耐药有关。已明确病毒学突破 的依从性良好的患

者，可行基因型耐药检测，尽管在拉米夫定或替比夫定单药治疗有明确病 毒学

突破的 NA 初治患者这并不是绝对必要(B1)。使用不同的 NAs 直至 5 年之后的

耐药率见 图 1，恩替卡韦和替诺福韦初治患者 5 年耐药率分别为＜1.5%与

0%[78,123]，因此，接受恩替 卡韦或替诺福韦初治患者的病毒学突破通常是由

于药物依从性差。 耐药风险与基线 HBV DNA 水平高， HBV DNA 下降缓慢以及

既往不是最佳的 NA 治疗有 关，通过监测 HBV DNA 尽早在生化学突破（ALT 升

高）之前识别耐药，并鉴别耐药突变的 类型以调整治疗策略。实际上，临床与

病毒学研究已证实，一旦病毒载量增加就尽早调整治 疗方案的益处[99,138]

(B1)。 在耐药的患者中，应开始恰当的挽救性治疗，使用无交叉耐药的最有效

抗病毒药物，以 13 减少诱发多重耐药株的风险(A1)。应注意的是，由于出现多

重耐药株的风险高，应严格避免序 贯使用屏障低的中到高耐药风险药物（拉米

夫定。阿德福韦，替比夫定）单药治疗(C1)。表 5 显示最常见 HBV 耐药变异交

叉耐药方面的资料[139]。 在拉米夫定耐药的患者中，基于当前的证据，多数专

家建议，换用替诺福韦与在拉米夫 定基础上加用替诺福韦疗效相似[140]。在阿

德福韦耐药的患者中，一种选择是换用恩替卡韦 或替诺福韦或恩曲他滨替诺福

韦片（一种单一的片剂）[141,142]，有报道，由于阿德福韦耐 药相关的病毒学

突破导致的高血清 HBV DNA 水平患者，替诺福韦单药治疗的疗效并不是最 佳

[140]。在替比夫定耐药的患者中，首选换用或加用替诺福韦[136]。有关治疗少

见的恩替卡 韦耐药方面的资料较少，在此类患者换用或加用替诺福韦可能是优

先选择[136]。迄今为止， 尚无替诺福韦耐药方面的报道，推荐在此类患者应由

专门的实验室检测基因型耐药和表型耐 药，以明确交叉耐药情况。明确有替诺

福韦耐药的患者，应优先选择附加核苷类似物联合治 疗，如患者既往无拉米夫

定耐药，换用恩替卡韦可能就足够。在多重耐药的患者中，基因型 耐药检测非

常有价值，并应联合核苷类似物和核苷酸类似物（首选替诺福韦）治疗。 ·拉

米夫定耐药；换用替诺福韦（如无法获取替诺福韦，可加用阿德福韦）(B1)。

·阿德福韦耐药；如在阿德福韦治疗之前为 NA 初治患者，换用恩替卡韦或替诺

福韦(B1)；有 高病毒血症的此类患者，优先选择恩替卡韦(C2)；如患者既往有

拉米夫定耐药，可换用替诺福 韦和加用一种核苷类似物(C1)。 ·替比夫定耐药

；换用或加用替诺福韦（如无法获取替诺福韦，可加用阿德福韦）(C1)。 ·恩

替卡韦耐药；换用或加用替诺福韦（如无法获取替诺福韦，可加用阿德福韦）

(C1)。 ·替诺福韦耐药；迄今为止，尚未检测到替诺福韦耐药，因此，尚无该

方面的经验。如明确 有替诺福韦耐药，加用恩替卡韦，替比夫定，拉米夫定或

恩曲他滨似乎是合理的(C2)，如患者 既往未经拉米夫定治疗，换用恩替卡韦可

能就足够，既往有拉米夫定耐药的患者，首选加用 恩替卡韦(C2)。 如何检测治

疗与停药 PEG-IFN 有限疗程治疗 PEG-IFN 治疗的患者，应每月检测全血细胞计

数和血清 ALT 水平，每 3 个月检测 TSH， 为安全起见，所有患者均应在治疗

的 12 个月中进行监测。 ·HBeAg 阳性患者；在治疗的第 6 个月和第 12 个月

与治疗后的第 6 个月和第 12 个月，应 检测 HBeAg 和抗 HBe 抗体以及血清

HBV DNA 水平。持续治疗后抗 HBe 血清学转换与 ALT 14 正常以及血清 HBV

DNA 小于 2000 IU/ml 是期望的结果(A1)。在随访期间通过实时 PCR 检测 不到

HBV DNA 是最佳的结果，因为与 HBsAg 消失这一显著变化有关(B1)。PEG-IFN

治疗出 现抗 HBe 血清学转换的 HBeAg 阳性患者，需要长期随访，因为有发生

血清学逆转为 HBeAg 或进展为 HBeAg 阴性 CHB 可能[81,82] (A1)。如 HBV

DNA 检测不到，在抗 HBe 血清学转换 之后，应每间隔 12 个月检测 HBsAg，这

是由于 HBsAg 消失率随时间推移而增加[87]，HBsAg 阴转的患者应检测抗 HBs

。通过 3-6 个月 PEG-IFN 治疗达到 HBV DNA 和/或 HBsAg 水平快 速下降的患

者，其应答可能性增加。相反，通过 3 个月 PEG-IFN 治疗未达到 HBsAg 水平

低于 20000 IU/ml 或任何程度的 HBsAg 下降，其达到抗 HBe 血清学转换的可

能性低[107–109]，因 此，应考虑停止 PEG-IFN 治疗(C2)。 ·HBeAg 阴性患

者；在治疗的第 6 个月和第 12 个月与治疗后的第 6 个月和第 12 个月，应

检测血清 HBV DNA 水平， HBV DNA＜2000 IU/ml 的持续病毒学应答通常与肝病

缓解有关。 有 通过实时 PCR 检测不到 HBV DNA 是理想的期望持续治疗后应答

，就长期而言，HBsAg 消失 的可能性更高。如 HBV DNA 仍然检测不到，应每间

隔 12 个月检测 HBsAg (B1)。HBsAg 阴 转的患者应检测抗 HBs。 一个疗程

PEG-IFN 治疗之后第 12 个月达成持续治疗后应答的 HBeAg 阴性患者， 需要长

期随访， 因为仍有将来疾病再发的风险， 但随时间推移这种可能似乎减少

[143] (A1)。HBeAg 阴性患者，特别是那些基因型 D 的患者，通过 3 个月

PEG-IFN 治疗未达到任何 程度的血清 HBsAg 水平下降和血清 HBV DNA 水平≥2

log10 IU/ml 下降， 则应答的可能性低， 因此，应考虑停止 PEG-IFN 治疗

[111,112] (B2)。 HBeAg 阳性患者 NAs 有限疗程治疗 NAs 有限疗程治疗的目

的是维持治疗后抗 HBe 血清学转换，HBV DNA＜ 2000 IU/ml 和 ALT 正常，甚

至 HBsAg 清除(A1)。应每 6 个月检测 HBeAg 和抗 HBe，在治疗期间每 3-6 个

月通过敏感的 PCR 方法检测 HBV DNA。实时 PCR 检查 HBV DNA 抑制到检测不

到水平和随 后抗 HBe 血清学转换与生化学及组织学应答有关。研究显示，NA

治疗能在抗 HBe 血清学转 换之后的 12 个月停用(B1)。部分抗 HBe 血清学转

换之后停止 NA 治疗的患者，可能需要再治 疗，因为他们难以维持血清学和/或

病毒学应答[79,80,131–134]。因此，NA 治疗可能将继续， 直至 HBsAg 清除

有或无抗 HBs，特别是在有严重肝纤维化或肝硬化的患者(C1)。抗 HBe 血清 学

转换之后，应每间隔 12 个月检测 HBsAg，然而，在 NA 治疗期间或之后，并不

常观察到 HBsAg 消失（表 2） 。 15 NAs 长期治疗 理想上，应达到 HBV DNA

下降至实时 PCR 检测不到的水平（即低于 10–15 IU/ml）以避 免耐药，因而

HBV DNA 监测是检测治疗失败的关键(A1)。在第 3 个月时应检测 HBV DNA 水平

以查明病毒学应答情况， 然后每 3-6 个月检测。 在耐药屏障高的药物恩替卡

韦或替诺福韦 治疗期间，一旦患者依从性和疗效可明确，则随访监测 HBV DNA

的频率可以减少(C1)。 NAs 经肾脏代谢，肌酐清除率＜50 ml/min 的患者推荐

适当调整剂量(A1)。因此，所有拟行 NA 治疗的患者，均应在治疗前检查血清肌

酐水平和估算的肌酐清除率(A1)。另外，所有患者 均应评估基线时肾脏风险，

肾脏高危风险包括以下一点或数点；失代偿期肝硬化，肌酐清除 率＜60 ml/min

，未控制的高血压，蛋白尿，未控制的糖尿病，活动性肾小球肾炎，伴随的肾

毒性药物，实体器官移植。据报道所有 NAs 治疗均有轻微的肾脏功能下降，或

许除外替比夫 定，后者似乎可改善肌酐清除率[144] (C1)。核苷酸类似物潜在

的肾毒性似乎较高，特别是阿 德福韦[145] (B1)。因此，阿德福韦或替诺福韦

治疗期间，所有 CHB 患者通过血肌酐（估算的 肌酐清除率）和血清磷酸盐水平

监测肾脏不良反应目前是恰当的，核苷类似物治疗期间，具 有肾脏高危风险的

CHB 患者通过血肌酐（估算的肌酐清除率）监测肾脏不良反应也是恰当的 (C1)

。在治疗第 1 年每间隔 3 个月监测肾功能，之后在无恶化的情况下每 6 个月

监测一次；肾 脏风险低的患者最初的 3 个月每月监测一次，然后每 3 个月监

测一次直至 1 年，之后在无恶 化的情况下每 6 个月监测一次；具有肾脏高危

风险的患者(C2)，如肌酐清除率＜60 ml/min 或 血清磷酸盐水平＜2 mg/dl 应

密切监测(C1)。 不同程度肝损害患者的药物浓度相似，但尚无充足的研究证实

。替诺福韦治疗的 HIV 阳 性患者骨密度下降罕有报道，评估替诺福韦治疗的

CHB 患者骨密度的研究正在进行。恩替卡 韦治疗的 CHB 患者癌变的长期监测也

正在进行。替比夫定治疗的 CHB 患者肌病罕有报道， 几种 NAs 联合治疗包括

替诺福韦和恩替卡韦的长期安全性目前尚不清楚。 严重肝病患者的治疗 肝硬化

患者的治疗 PEG-IFN 可增加晚期肝硬化患者菌血症感染和肝脏失代偿风险[146]

， 然而， 与治疗 CHB 方案类似的 PEG-IFN 可用于治疗代偿良好的肝硬化患者

[147] (A1)。在 NAs 中，优先选择替 诺福韦或恩替卡韦单药治疗，这是由于其

疗效以及耐药风险低[148,149] (A1)。在此类患者不 应使用拉米夫定。 重要的

是在治疗的第 1 年每间隔 3 个月密切监测 HBV DNA 水平， 直至 HBV DNA 检

测不到。由于乙型肝炎发作可发生在需急诊处理的肝硬化患者当中，因此，肝硬

化患 16 者需长期治疗，密切检测耐药和恶化。 临床研究表明，持久及充分抑

制 HBV DNA 可使患者病情稳定，预防进展为失代偿肝病 [54,99] (A1)。据报道

，持久抑制病毒复制的患者可出现肝纤维化消退甚至肝硬化逆转[150]。 然而，

尽管 NA(s)治疗下病毒学缓解， 仍必须长期监测 HCC， 因为仍有发生 HCC 的

风险[151,152] (B1)。 肝硬化患者通常应无限期持续 NA 治疗。在至少 12 个

月的巩固治疗之后，HBeAg 阳性患 者如达到明确的抗 HBe 血清学转换或理想的

HBsAg 消失和抗 HBs 血清学转换可停止治疗， HBeAg 阴性患者如达到明确的

HBsAg 消失和抗 HBs 血清学转换亦可停止治疗(B1)。 失代偿期肝硬化患者的治

疗 失代偿期肝硬化患者应在专门的肝病单元治疗，由于应用抗病毒治疗较为复

杂，并且这 些患者可能是肝移植候选者，为预防病情再发，不论 HBV DNA 水平

如何，应行抗病毒治疗。 在这种情况下，禁用(PEG-)IFN，应使用恩替卡韦或替

诺福韦(A1)。批准用于失代偿期肝 硬化患者的恩替卡韦剂量为 1 mg （替代治

疗代偿性肝病的 0.5 mg） 每日一次。 ， 近期研究显示， 在这些患者中这两

种药物安全有效，至少是在治疗的第 1 年[60–62]。据报道，部分 NA 特别 是

恩替卡韦治疗的晚期失代偿期肝硬化患者(MELD 评分＞20)可发生乳酸性酸中毒

[153]，因 此， 在这种情况下， 应密切监测临床和实验室指标(A1)。 所有

NAs 的剂量在肌酐清除率低 （＜ 50 ml/min）的患者中均应调整(A1)。 3-6 个

月以上的 NA(s)治疗后，失代偿期肝硬化患者可显示缓慢的临床改善，然后可能

避 免肝移植，在此类患者推荐终身治疗。这些患者 HCC 风险高，甚至是在有效

的 NA 治疗情况 下，因此，必须长期监测 HCC[152] (A1)。部分 Child–Pugh

或 MELD 评分高的晚期肝病患者 可能已进展超过了不可逆点，治疗无益，这样

就需要肝移植[154]。在这种情况下，肝移植期 间 NA(s)治疗降低 HBV DNA 至

检测不到的水平，将减少移植肝 HBV 复发的风险。 肝移植后 HBV 复发的预防

既往移植肝 HBV 感染复发是一个主要问题。 HBV 相关的终末期肝病或 HCC 接

受肝移 因 植治疗的所有 HBsAg 阳性患者，推荐移植前使用强效且耐药屏障高

的 NA 治疗，以达到移植 前 HBV DNA 可能的最低水平[155–158] (A1)。拉米

夫定和/或阿德福韦联合乙型肝炎免疫球蛋 白(HBIg)可将移植肝感染风险降低至

10%以下[155,157,158]。短程和低剂量的 HBIg 以及其它 形式的预防，包括恩

曲他滨替诺福韦片或恩替卡韦单药治疗，目前正在研究当中。近期，无 17 HBIg

的恩替卡韦单药治疗预防 HBV 复发显示安全有效[159]。有或无 HBIg 的恩曲他

滨替诺 福韦片安全性与有效性的初步资料也有报道[160]。在肝移植情况下，因

为同时使用钙调磷酸 酶抑制剂，应始终考虑到肾毒性，并密切监测肾功能(C1)

。 特殊人群的治疗 合并 HIV 感染的患者 HIV 阳性的 CHB 患者在鸡尾酒疗法

（HAART）之前肝硬化风险增加，HCC 风险亦较高 [161–167]。由于免疫重建，

HIV 治疗可导致乙型肝炎发作，但在替诺福韦联合恩曲他滨或拉 米夫定长期治

疗的 HBV/HIV 合并感染患者发生肝硬化风险极小[168]。治疗的适应证与 HIV

阴性患者一样，基于 HBV DNA 水平、血清 ALT 水平和组织学损害[169]，与近

期 HIV 指南 一致，推荐大多数合并感染的患者一开始就应同时治疗 HIV 和

HBV[170]，替诺福韦联合恩 曲他滨或拉米夫定加第 3 种有效治疗 HIV 的药物

[170,171] (A1)， 早期双抗 HIV 和 HBV 治疗 的强有力理由已简化了推荐意见

， HBV–HIV 合并感染的患者中广泛使用替诺福韦和恩曲他 在 滨或拉米夫定，

而不论免疫学，病毒学与组织学改变如何[172] (B1)。 少数 CD4 计数＞

500/ml 的患者，可在抗 HIV 治疗之前治疗 HBV，PEG-IFN，阿德福韦 与替比夫

定尚未证实可有效的抗 HIV，应作为首选[170]，然而，如果这 2 个耐药屏障低

的 NAs 中的任何一个药物，在 12 个月的治疗后未达到 HBV DNA 检测不到这一

目标，应考虑抗 HIV 治疗。拉米夫定，恩替卡韦和替诺福韦可同时有效地抗

HBV 和 HIV，因为 HIV 耐药风 险，在合并感染的患者当中，应禁用这些药物单

独抗 HBV 治疗 (A1)， 因此，在这些药物用 于治疗 HBV 感染之前，所有的

HBsAg 阳性患者均应筛选 HIV(A1)。 合并 HDV 感染的患者 与 HBV 单一感染比

较，HBV-HDV 合并感染患者常见重症或爆发性肝炎[173]。急性 HBV-HDV 肝炎之

后慢性感染少见， 而慢性丁型肝炎可发生在 70-90%的 HDV 双重感染的患者 中

[173,174].，通过检测 HDV RNA，免疫组化染色检查 HDV 抗原或抗 HDV IgM 可

明确合并 HDV 感染的活动性[174]，然而，活动性 HDV 感染诊断较为困难，因

为 HDV RNA 检测方法 并未标准化， 并且 HDV 抗原或抗 HDV IgM 检测方法尚

未广泛应用[174,175]。 持续 HDV 复制 导致肝硬化与 HCC 的年发病率为 4%与

2.8%，并是死亡率最重要的预测因素，也显示需要抗 病毒治疗[173,176,177]。

(PEG-)IFN 是唯一抗 HDV 有效的药物[178–183] (A1)。在治疗期间（3-6 个月

后）通过检 18 测 HDV RNA 水平可评估(PEG-)IFN 治疗的疗效(C2)，超过 1 年

的治疗是必要的，因为从治疗 的延期中可得到部分益处[183,184] (C2)，然而

，最佳的疗程尚未很好的明确[173,174]。大约 25–40%的治疗患者有持续的治

疗后病毒学应答，HDV RNA 检测不到，并伴随组织学改善， 部分患者也可出现

HBsAg 消失[173,174,182]。然而，在取得持续病毒学应答之前，治疗结束 之后

患者需要多久 HDV RNA 才能阴转还不能明确。NAs 并不影响 HDV 复制及其相关

疾病 [173,174]，

tonychant

然而， 部分有活动性 HBV 复制和持续或波动性血清 HBV

DNA 水平大于 2000 IU/ml 的患者，可考虑 NA 治疗[174,185,186]。 合并 HCV

感染的患者 HBV 感染的患者，合并 HCV 感染可促进肝病的进展，并增加 HCC

风险[187–189]。HBV 和 HCV 可在同一肝细胞无干扰的复制[190]，这些患者中

部分可有血清 HBV DNA 水平波动， 这表明在开始任何抗病毒治疗之前需要纵向

评估病毒载量，以澄清每种病毒各自的致病作用 [185]。然而，HBV DNA 水平常

常较低或检测不到，在大多数患者 HCV 是慢性肝炎活动的原 因，尽管这是可变

的，或许这是由于间接机制，即通过固有和/或自适应宿主免疫应答调节所 致

[190]。这样，患者通常应接受抗 HCV 治疗[191] (B1)，与 HCV 单一感染患者

比较，HCV 的持续病毒学应答率明显 [187,192–194]， 在治疗期间或 HCV 清

除之后有潜在的 HBV 再发风 险[191]，因此，监测 HBV DNA 是必要的，然后任

何 HBV 再发都必须予以 NA(s)治疗(B1)。 急性肝炎 未行抗病毒治疗情况下，

超过 95–99%的成人急性 HBV 感染将自发性恢复并出现抗 HBs 血清学转换

[195] (A1)。爆发性或重症肝炎必须行肝移植评估(A1)，这些患者可从 NA 治疗

中 受益，主要是来自拉米夫定的少数报道支持上述治疗策略[196]。至于 CHB，

应使用恩替卡韦 或替诺福韦(C1)，疗程尚不确定。然而，推荐在出现抗 HBs 血

清学转换之后继续抗病毒治疗 至少 3 个月，或者出现抗 HBe 血清学转换而无

HBsAg 消失之后继续抗病毒治疗至少 12 个月 (C2)。 有时，难以区分真正的重

症急性乙型肝炎和 CHB 再发，可能需要肝活检，然而，这两组 患者均可采用

NA 治疗[196–198] (B1).。 儿童 在大多数儿童，慢性乙型肝炎呈现良性病程

，应非常仔细的评估其治疗适应症[199]。一般 19 而言，谨慎的方法是合理的

(A1)，与成人比较，仅有普通 IFN，拉米夫定和阿德福韦的安全性 与有效性得

到评估[199–202]。在儿童中其它 NAs 的研究正在进行，以更好的明确儿童患

者的 治疗策略。 医务人员 需要特别关注医务人员，由于他们即使未满足典型

的适应症也可能需要抗病毒治疗，以 减少对患者暴露性操作期间的直接传播。

HBsAg 阳性医务人员的策略在不同的国家有所不同。 在许多国家，医务人员，

包括外科医生，妇科医生和牙科医生， 如为 HBV DNA＞2000 IU/ml 的 HBsAg

阳性人员，应使用强效且高耐药屏障的药物（即恩替卡韦或替诺福韦）治疗，以

降 低 HBV DNA 水 平 至 理 想 的 检 测 不 到 水 平 或 在 重 新 开 始 暴

露 性 操 作 之 前 至 少 ＜ 2000 IU/ml(B1)。在开业的外科医生中需要监测

其依从性和疗效。这一策略的长期安全性，疗效， 并发症与经济影响尚不清楚

[203]。 妊娠 在开始 HBV 治疗之前，总是要商讨育龄期妇女的计划生育，应告

之妇女在可能妊娠时药 物的安全性数据(A1)。 妊娠期间禁用(PEG-)IFN (A1)。

拉米夫定、阿德福韦和恩替卡韦被美国食品与药物管理局 （FDΑ）列为妊娠 C

类用药，替比夫定和替诺福韦为 B 类用药[204]，这些分类是基于致畸危 险的

临床前评估。妊娠时恩替卡韦的安全性尚不清楚，有相当多的安全性数据来自抗

逆转录 病毒妊娠登记处的服用替诺福韦和/或拉米夫定或恩曲他滨的 HIV 阳性

妊娠妇女 [205,206]， 在她们当中，首选替诺福韦，因为它在妊娠的 HBV 阳性

妇女中有更好的耐药性和更广泛的安 全性数据[205,206] (B1)。 在不久的将来

计划妊娠的无晚期纤维化育龄期妇女，可以谨慎的延期治疗直至婴儿出生 (C1)

，在将来意图“计划妊娠”的有晚期纤维化或肝硬化的育龄期妇女，可尝试

(PEG-)IFN 治 疗，因为其疗程有限 (C1)，应当指出的是，(PEG-)IFN 治疗期间

，需要有效的避孕。如不可 能使用(PEG-)IFN 或已经治疗失败， 应开始 NA 治

疗， 并持续使用， 甚至在将来的妊娠期间(C1)， 在此类女性，替诺福韦是最

合理的选择(B1)。 如女性患者在抗 HBV 治疗期间意外妊娠，治疗指征应重新评

估(C1)，同样的治疗指征适 用于妊娠期间首次诊断为 CHB 的妇女(C1)，有晚期

纤维化或肝硬化的患者无疑需继续治疗， 但应重新考虑治疗用药(C1)，必须停

用(PEG-)IFN 并应继续 NA 治疗，FDΑ 列为 C 类的 NAs 20 特别是阿德福韦和

恩替卡韦，应换为 FDΑ 列为 B 类的 NA (C1)。FDΑ 列为 B 类的 NAs 中，

首选替诺福韦，因为其高效，基因屏障高和在妊娠中现有的安全性数据(C1)。

HBV 母婴传播的预防； 母婴传播主要发生在分娩时， 其预防常规是基于乙型肝

炎免疫球蛋 白(HBIg)与 HBV 疫苗的被动和主动免疫，然而，这样的策略对于来

自高病毒血症（血清 HBV DNA＞106–7IU/ml）母亲的部分新生儿无效，主要为

HBeAg 阳性母亲，尽管有 HBIg 和疫苗， 其垂直 HBV 传播风险仍＞10%[207–

210]。应告知这些 HBV DNA 浓度高的母亲利用一种 NA 以降低其病毒载量，这

样可以增加 HBIg 与疫苗的疗效(B1)。有高病毒血症的 HBsAg 阳性妊 娠妇女，

如在 HBIg 与疫苗被动和主动免疫基础上，在怀孕的最后 3 个月予以拉米夫定

与替比 夫定治疗，显示是安全的，并可降低 HBV 宫内和母婴传播[208,209,211

–213] (B1)。这样，有 高病毒血症(血清 HBV DNA >106–7IU/ml)的 HBsAg 阳

性妊娠妇女怀孕的最后 3 个月，替比夫 定， 拉米夫定或替诺福韦 （FDΑ 列

为 B 类的强效药物） 可用于预防 HBV 母婴和宫内传播(B1)。 替诺福韦预防母

婴传播尚无对照的临床试验。如 NA 治疗仅用于预防母婴传播，可在分娩后 最

初的 3 个月内终止使用(C1)。 如妊娠妇女仍未治疗或因为任何原因在妊娠期间

或在分泌后早期终止抗 HBV 治疗，密切 监测患者是必要的，因为这有肝病发作

的风险，特别是在分娩后[214,215] (B1)。 哺乳期 NA 治疗的安全性尚不明确

，母乳中可检测到 HBsAg，但母乳喂养并不考虑是 HBsAg 阳性母亲的禁忌症，

已报道过母乳中替诺福韦的浓度，但其口服生物利用度有限，从 而婴儿接触到

的仅为很小的浓度[216]。 免疫抑制治疗或化疗之前的预先治疗 接受化疗或免

疫抑制治疗包括已确定的和新兴的生物反应调节剂的 HBsAg 阳性患者， ，其

HBV 再发风险高，特别是如利妥昔单抗单独或联合类固醇激素治疗[217–220]，

因此，所有的 拟行化疗或免疫抑制治疗的患者在开始治疗之前，均应筛选

HBsAg 和抗 HBc(A1)。 高度推荐 HBV 阴性患者接种疫苗(A1)，免疫功能低下的

患者可能需要较高的疫苗剂量以 达到抗 HBs 应答。 拟行化疗或免疫抑制治疗

的 HBsAg 阳性患者， 应检测 HBV DNA 水平， 并在治疗期间 （不 论 HBV DNA

水平如何） 和终止治疗后 12 个月予以 NA 治疗(A1)。 有关最佳方案的资料有

限， 大多数预先治疗的经验来自拉米夫定， 当免疫抑制治疗疗程短并有限，

拉米夫定可满足低 HBV DNA 水平（＜2000 IU/ml）患者的需要[221,222]，在这

种情况下，预防性拉米夫定治疗可降 低 HBV 复发及其相关发病率和死亡率(B1)

。然而，高 HBV DNA 水平和/或长疗程与重复免疫 21 抑制治疗的患者， 推荐

使用强效抗病毒和耐药屏障高的 NA 药物， 如恩替卡韦或替诺福韦(C1)。 抗

HBc 抗体阳性的 HBsAg 阴性患者，应检测 HBV DNA 水平。可检测到 HBV DNA

的抗 HBc 抗体阳性的 HBsAg 阴性患者，其治疗与 HBsAg 阳性患者相似(C1)。

接受化疗或免疫抑制治疗的抗 HBc 阳性的 HBsAg 阴性患者，如检测不到 HBV

DNA，则不 论抗 HBs 状态如何，应密切随访 ALT 和 HBV DNA，一旦明确 HBV

复发，应在 ALT 升高之 前予以 NA 治疗(C1)。根据免疫抑制治疗的类型与合并

症，监测的频率从 1-3 月不等。部分专 家推荐，如抗 HBs 阴性和/或不能保证

密切监测 HBV DNA，所有接受利妥昔单抗和/或联合方 案治疗恶性血液病的抗

HBc 阳性的 HBsAg 阴性患者， 推荐预防性拉米夫定治疗[220,223–225] (C2)

。预防性 NA 治疗也推荐用于接受骨髓或干细胞移植的抗 HBc 抗体阳性患者

[225,226] (C2)，但这些适应症最佳的预防疗程尚不清楚。 接受抗 HBc 阳性供

肝的 HBsAg 阴性患者， 应予以预防性拉米夫定治疗， 并无限期使用[227]

(B1)。 透析和肾移植患者 终末期肾病包括肾移植患者中常见 HBV，肾病患者应

筛选 HBV 感染。虽然疫苗应答受到 影响，但 HBV 阴性患者应接种疫苗。

(PEG-)IFN 或 NAs 可用于有肾脏功能障碍的 CHB 患者， 但所有药物尤其 NAs

应调整剂量(A1)，并在有肾损害的患者中谨慎使用(B1)。按照批准药物 的 SPCs

，肌酐清楚率＜10 ml/min 的非血液透析患者不推荐使用替诺福韦。抗病毒治疗

期间， 应监测肾功能。抗病毒治疗期间肾功能意外恶化可能需要改变治疗或进

一步调整剂量。应优 化控制高血压和糖尿病。 因为排斥的风险，肾移植患者应

避免使用(PEG-)IFN。每个行肾移植和接受免疫抑制药物 的 HBsAg 阳性患者，

应使用一种 NA 预防性抗病毒治疗。所有 HBV 阳性的肾移植患者，应 经常评估

抗病毒预防或治疗的需要。 肝外表现 HBV 相关的肝外表现其发病率正逐步降低

，如皮肤表现，结节性多动脉炎和肾小球肾炎。 有肝外表现和活动性 HBV 复制

的 HBsAg 阳性患者， 对抗病毒治疗可出现应答。 (PEG-)IFN 可 使免疫介导的

肝外表现恶化。抗病毒治疗的对照研究尚有限，但病例报道建议其可能有益。

迄今为止拉米夫定被广泛使用，恩替卡韦和替诺福韦预期可增加疗效。特殊情况

下，除 NA 之外，在初始阶段血浆置换和糖皮质激素可能是有用的(C2)。 22 未

解决的问题和未满足的需要 (1) 更新自然史的知识和预后以及治疗适应症，特

别是 HBeAg 阳性的免疫耐受期患者，和 HBeAg 阴性血清 HBV DNA＜20000

IU/ml 的患者。 (2) 评定非侵入性标志物（血清和生物物理学）在评估肝病严

重程度和治疗或未治疗患者中的 作用。 (3) 进一步阐明血清 HBsAg 水平在评

估自然史，预测治疗应答和个体化治疗中的作用。 (4) 评估宿主遗传和病毒标

志物以确定预后和优化患者治疗 (5) 评估早期诊断和早期治疗干预的影响。

(6) 评估目前一线 NAs（恩替卡韦和替诺福韦）的长期安全性和耐药性。 (7)

识别预测成功停用 NA 的标志物。 (8) 评估 PEG-IFN 和一种强效 NA（恩替卡

韦或替诺福韦）联合治疗以增加抗 HBe 和抗 HBs 血清学转换率的安全性和有效

性。 (9) 开发和评估新的药物与治疗方法，特别是免疫疗法，以增加 HBeAg 与

HBsAg 消失和随 后的血清学转换。 (10) 评估治疗以预防肝硬化及其并发症和

HCC 的长期影响。 (11) 开发策略和识别 HBV 相关性肝病肝移植后有效的无

HBIg 预防的亚组人群。 (12) 开发合并 HDV 感染有效和最佳的治疗。 利益冲

突 （略） 参考文献 （共 227 条 略） 江西省景德镇市第三人民医院消化内科

杨力 全文翻译 23 译者注； 译者注； 2012 年 4 月，欧洲肝脏研究学会

（EASL）修订了慢性乙型肝炎处理的临床实践指南（最 初发表于 2008 年 10

月） 包括肝活检的适应症和 HBeAg 阴性患者的治疗； ， 聚乙二醇干扰素-α

治疗新的停药标准； 修订了恩替卡韦或替诺福韦治疗 12 个月部分病毒学应答

患者的推荐意见； 更换了耐药附加药物的策略（更多的关注于拉米夫定耐药）

，以换药策略而取代；恩替卡韦或 替诺福韦治疗下推荐减少 HBV DNA 检测；

以及特殊人群更详细的推荐意见 （特别是对于 HBV 与妊娠，HBV 与免疫抑制治

疗）

咬牙硬挺

很全面，楼主辛苦了