肝病患者抗生素的合理使用

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肝病患者常伴发各种感染性疾病，尤其在急、慢性肝功能衰竭和肝移植患者中，感染已成为影响预后最主要的因素。无论感染部位和病原体种类，发生感染的肝硬化患者死亡风险是未发生感染者的4倍。肝功能衰竭和肝移植患者免疫力低下，易受各种细菌、真菌或其他罕见病原体侵袭。细菌感染常诱使肝硬化患者发生自发性腹膜炎、消化道出血、肝性脑病和肾功能不全等并发症，同时也是加重肝功能衰竭的重要原因[1-2]。随着肝移植患者的增多，侵袭性真菌感染、结核分枝杆菌感染也不少见。各种抗菌药物的使用已成为延长终末期肝病患者生命的重要手段。
　　一、临床医师需要认识感染在本次肝功能异常中的作用
　　一方面，感染能诱发肝脏的免疫损伤，细菌代谢产物作用于肝脏微环境中的模式识别受体，启动一系列炎症因子的表达并募集炎症细胞浸润，产生组织损伤。在脓毒症伴肝功能异常、部分慢加急性肝功能衰竭中，感染是主要诱因[3]。另一方面，病原体可对肝脏进行直接破坏，除细菌性肝脓肿，内脏利什曼病、播散性组织胞浆菌病、曲霉菌病、马尔尼菲青霉病、肝结核都可引起不同程度的肝功能异常，甚至肝功能衰竭。在此情况下，肝功能异常程度对于抗感染药物的选择只能起次要参考作用，而使用针对性强的抗菌药物尽管有肝损伤风险，反而有益于缓解肝功能异常。我院曾收治一例播散性马尔尼菲青霉病患者，总胆红素＞100μmol/L，经两性霉素B治疗后肝功能恢复正常。也有文献报道肝功能衰竭的内脏利什曼病和播散性曲霉菌病经两性霉素B和伏立康唑治疗好转[4]。
　　二、要考虑肝功能不全对抗菌药物药代动力学的影响
　　肝病影响抗生素药动学的机制：(1)肝脏对药物的清除率降低 ；(2)蛋白结合率降低； (3)药物的分布容积增大； (4)口服药物的吸收改变； (5)某些药物对肝药酶有诱导作用。
　　根据抗菌药物不同的代谢途径，有如下应对策略：
　　1. 主要由肝脏清除，肝功能减退时清除减少，但并无明显毒性反应发生: 谨慎应用，必要时减量。如红霉素等大环内酯类（不包括红霉素酯化物）、林可霉素和克林霉素等。
　　2. 主要经肝或有相当量药物经肝清除，肝功能减退时清除减少，有毒性反应发生：此类药物在肝病时，除非益处明显大于风险，宜尽量避免使用。如利福平、红霉素酯化物、氨苄西林酯化物、异烟肼、两性霉素B、四环素类、磺胺药、三唑类抗真菌药等。
　　3. 经肝、肾两种途径清除，严重肝病时需减量应用：(1)脲基青霉素中的美洛西林、阿洛西林和哌拉西林，肝功能减退时清除减少，需减量应用，严重肝病时阿洛西林需减量50%。(2)头孢哌酮、头孢曲松、卡泊芬净、头孢噻肟、头孢噻吩和氨曲南等亦为经肝、肾排泄的药物，尤以前三者自肝胆系统排出为多，可排出给药量的40%以上；在严重肝病时，尤其肝肾功能均减退时需减量应用。(3)去羟肌苷、齐多夫定在肝病时清除亦减少，肝病时需减量应用，金刚乙胺严重肝病时需半量应用。(4)氟喹诺酮类中的诺氟沙星和环丙沙星仅在重度肝功能减退时药物清除减少，通常可正常剂量使用；莫西沙星在轻中度肝功能减退时可正常剂量使用，在重度肝功能损害时的应用尚无足够资料；氧氟沙星主要经肾排泄，但严重肝功能不全者仍需减量使用。
　　4. 主要由肾排泄，肝功能减退时一般不需调整剂量。如碳青霉稀类、氨基糖苷类、青霉素、头孢唑林、头孢他啶、万古霉素、多黏菌素、利奈唑胺等均属于此类情况。
　　5. 极少数药物有特殊的代谢途径或药代动力学。如阿尼芬净在胆汁中进行化学降解，不经任何药物代谢酶的作用，在严重肝功能不全时无需调整剂量。米卡芬净在肝硬化时药物曲线下面积反而减少，因此肝硬化患者可能无需减量[5]。
　　三、避免选择肝损伤风险较高的抗菌药物
　　β内酰胺类中的青霉素类抗生素：氨苄西林肝损伤发生率极低，单用阿莫西林、苯氧甲基青霉素和青霉素G也罕见肝功能异常。苯唑西林、替卡西林、羧苄青霉素偶见一过性肝酶升高的报道。阿莫西林联用β内酰胺酶抑制剂克拉维酸后肝功能异常发生率显著升高。头孢类抗生素中除头孢曲松肝酶升高稍多外，其余均极少发生肝功能异常。
　　大环内酯类：15%服用红霉素酯化物的患者出现肝酶升高，连续服用超过2周，约2%的患者出现有症状的药物性肝炎。现今临床很少应用红霉素酯化物，意义有限。克拉霉素和阿奇霉素也有少量药物性肝炎的报道，罕见肝功能衰竭。
　　氟喹诺酮类：环丙沙星有着较好的安全性，迄今有51例肝细胞损伤型和淤胆型药物性肝炎，发生了2例急性肝功能衰竭并导致死亡，但相比其广泛的应用，发生率很低。左氧氟沙星在临床试验中肝功能异常发生率＜1%，上市后每500万剂处方中仅有1例严重肝损伤。莫西沙星安全性类似左氧氟沙星，与经典一线抗结核药物合用时并未增加肝损伤的风险。其他氟喹诺酮类药物并无临床应用优势，不再赘述。
　　磺胺和四环素类：除柳氮磺胺吡啶，其他磺胺药物肝损伤发生率较低，通常为轻度肝功能异常。四环素肝损伤与用药剂量有明显相关性，低剂量口服时发生率约为3.7 / 10万。与四环素相比，多西环素的肝损伤可能性进一步降低，米诺环素罕见肝功能衰竭。鲜见替加环素致药物性肝炎报道。
　　恶唑烷酮类：长期应用利奈唑胺可导致肝功能衰竭和乳酸酸中毒。在有严重基础性肝病的条件下应用利奈唑胺，血小板减少症发生率增加，是否进一步导致肝功能恶化尚不清楚。
　　抗结核药物：由于经常联用，难以区分每一种药物对肝损伤的作用。有基础肝病(病毒性肝炎、酒精性肝病)的患者，肝损伤和重症肝炎的发生率明显升高。一线药物中，除乙胺丁醇和链霉素外，均有较高的肝损伤发生率。
　　抗真菌药物：三唑类、两性霉素B均有一定的肝损伤发生率，但罕见发生重症肝炎。棘白菌素类中，卡泊芬净致肝酶异常率较高( > 10%)，米卡芬净和阿尼芬净相对少见[5]。
　　四、注意药物间的相互作用
　　如药物不经肝脏代谢，则影响其他药物代谢的可能性较小，碳青霉烯类(除可能增加葡萄糖醛酸转移酶活性促进丙戊酸排泄)、头孢他啶、头孢吡肟、氨基糖苷类、左氧氟沙星主要以原形从肾脏排出，推测在无肾功能不全时与其他药物相互作用不大。临床中最为棘手的问题是使用免疫抑制剂时的抗生素应用，尤其发生结核分支杆菌或侵袭性真菌感染时。利福平对环孢素和他克莫司血药浓度有显著影响，使用含有利福平的抗结核方案时，环孢素和他克莫司的用量在治疗之初要增加至原来的3～5倍，此后要密切随访血药浓度，也可选择不含利福霉素及其衍生物的治疗方案。抗真菌药物中，米卡芬净和阿尼芬净对环孢素和他克莫司浓度影响较小，通常无需调整用药[5]。
　　五、肝病患者细菌感染的常见类型及耐药情况
　　迄今，很少有研究系统性阐述了肝病患者的细菌或真菌感染谱，几乎所有的研究以肝功能衰竭伴发自发性腹膜炎的患者为研究对象，而实际上呼吸道、泌尿系统、皮肤软组织以及混杂感染的总和已远远超过单纯自发性腹膜炎，这些感染同样严重影响了肝病患者的预后[1]。随着细菌性自发性腹膜炎预防性用药的增多，氟喹诺酮耐药菌株、革兰阳性球菌感染的比例逐渐增加[6]。侵袭性真菌感染在肝移植以外的患者较少受到重视，而近年研究发现乙型肝炎肝衰竭患者中，仅侵袭性肺曲霉菌病的发生率就有5%[7]。
　　目前国内肝硬化患者细菌感染仍以革兰阴性杆菌为主(60%～70%)，社区与院内感染谱相似，排在前3位的依次是大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、气单胞菌，其余有不动杆菌、铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌等。革兰阳性球菌球菌感染其次，占20%～30%，主要为凝固酶阴性葡萄球菌、链球菌、金黄色葡萄球菌和肠球菌。腹水培养中厌氧菌、革兰阴性球菌、革兰阳性杆菌和真菌相加所占比例< 5%。产超广谱β内酰胺酶的肠杆菌、铜绿假单胞菌是最主要的耐多药细菌，偶见耐甲氧西林葡萄球菌。在发达国家，由于氟喹诺酮广泛应用于自发性腹膜炎的预防性治疗，革兰阳性细菌的感染率已超过50%。不同部位的感染，病原体也有差异，社区获得性肺炎、皮肤软组织感染、导管相关感染以革兰阳性球菌为主。细菌耐药率取决于感染发生地点(社区获得性/医院获得性)和既往抗生素使用情况。院内感染培养的革兰阴性肠杆菌近50%产超广谱β内酰胺酶，而社区感染 ＜20%，长期应用诺氟沙星和近期抗生素使用者感染耐多药细菌的风险是无危险因素者的2～3倍。院内感染革兰阴性杆菌对头孢他啶、头孢吡肟敏感性在50%左右，喹诺酮类敏感性40%左右，碳青霉烯类则在90%以上。社区获得性感染头孢他啶、头孢吡肟敏感性一般＞80%，喹诺酮类敏感性60%～70%。革兰阳性球菌敏感性数据不足，尚未发现万古霉素耐药的菌株[8]。
　　六、晚期肝病并发自发性细菌性腹膜炎的治疗
　　可分为预防性治疗和已发生腹膜炎患者的治疗，预防性治疗又可分为一级预防和二级预防。目前已进行评价的药物包括诺氟沙星、环丙沙星、头孢曲松和甲氧苄啶（磺胺）甲基异恶唑。没有证据显示在未发生消化道出血患者的一级预防中，抗菌药物有保护作用。预防性治疗增加耐药细菌和革兰阳性球菌的感染率。欧洲肝病学会指南限定在急性消化道出血、腹水蛋白浓度低下(＜15 g/L)的严重失代偿肝病患者(Child评分＞9分)、既往发生过自发性腹膜炎的患者进行预防性治疗。由于国内氟喹诺酮类抗生素的过多过滥使用，实际获益率可能远低于发达国家，且国内无高质量的临床评价，所以国外的指南是否同样适用值得推敲。指南推荐对低腹水蛋白浓度的严重失代偿肝病患者和既往自发性腹膜炎的患者使用口服喹诺酮类药物，一般为诺氟沙星400 mg，1次 /d，或环丙沙星500 mg，1次/d，疗程6～12个月；急性消化道出血患者则根据病情选用静滴三代头孢或口服喹诺酮类，疗程1周，具体视消化道出血情况而定[9]。近期有产超广谱β内酰胺酶肠杆菌感染史的患者是否可以长期口服阿莫西林或克拉维酸或法罗培南尚不清楚。
　　由于普遍的预防性抗菌治疗和医疗相关感染发生率逐渐上升，肝硬化患者的感染谱已发生明显变化。对于没有其他危险因素的社区获得性自发性腹膜炎，经验性使用三代头孢菌素加氟喹诺酮即可覆盖绝大多数病原菌。而发达国家预防性抗菌治疗和院内感染者革兰阳性球菌感染率占到近50%，院内感染肠杆菌产超广谱β内酰胺酶者近50%，头孢菌素已不能有效用于此类患者的经验性治疗。碳青霉烯类或β内酰胺类加β内酰胺酶抑制剂(如哌拉西林或他唑巴坦)能覆盖70%以上的病原菌，应成为高耐药风险患者经验性治疗的首选[6]。疗程视病情缓解情况而定，一般在10～14 d。
　　七、肝性脑病患者抗菌药物的使用
　　氨中毒学说是肝性脑病重要的发病机制之一。通过抑制产尿素酶的细菌在肠道产氨，是抗生素治疗肝性脑病的理论依据。 过去使用多种抗生素，如口服甲硝唑、氨基糖苷类抗生素和万古霉素，疗效不明确。美国食品和药品管理局在2010年3月24日批准了利福昔明用于降低肝病患者肝性脑病的发生风险。利福昔明是利福霉素衍生物，几乎不被肠道吸收(仅为0.5%)，无需考虑肝肾损害或与其他药物相互作用。 有数个大型临床研究证明其能预防肝性脑病的发生、缩短肝性脑病病程以及改善症状，疗效不亚于不可吸收的双糖，并且有更好的耐受性。

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语过添晴

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