聚乙二醇干扰素α-2a 治疗HBeAg 阳性慢性乙型肝炎疗效的影响

肝胆速递

中南大学学报（医学版）
J Cent South Univ (Med Sci) 2012, 37(7) http://www.csumed.org; http://xbyx.xysm.net
聚乙二醇干扰素α-2a 治疗HBeAg 阳性慢性乙型肝炎疗效的影响因素分析
陈靖1，郑琦1，江家骥1，郑佳萍2
( 福建医科大学 1. 附属第一医院肝病中心；2. 第一临床医学院，福州350005)
[ 摘要]
目的：观察聚乙二醇干扰素α-2a 治疗HBeAg 阳性慢性乙型肝炎(CHB) 的疗效，探讨预测疗效的相关因素。
方法：确诊并进行聚乙二醇干扰素α-2a 治疗(180 ug，皮下注射，每周1 次) 的HBeAg 阳性CHB 患者，分为标准疗程组(48 周) 和延长疗程组(>48 周)。观察治疗结束及治疗结束后随访24 周后2 组的HBsAg 和HBeAg 血清学转换、HBV DNA 定量低于检测下限及ALT 复常情况。结果：共81 例患者纳入本研究，其中标准疗程组37 例，延长疗程组44 例，延长疗程组疗程52~92 周( 中位数72 周)。2 组患者在性别比例、年龄、基线ALT 水平、HBeAg 半定量、
HBV DNA 定量方面差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗结束及治疗结束随访24 周后，延长疗程组HBeAg 血清学转换率均明显高于标准疗程组(54.5% vs 29.7%， P=0.025；76.9% vs 52.9%，P=0.008)。经二元Logistic 回归分析，年龄和24 周HBeAg 半定量为标准疗程治疗结束24 周后HBeAg 血清学转换的影响因子，其构建预测模型的受试者工作特征曲线下面积为0.872，最佳截断点-1.299，灵敏度100.0%，特异度66.7%。对2 组患者进行COX 多因素回归分析，疗程和年龄是治疗结束24 周后HBeAg 血清学转换的影响因子。结论：聚乙二醇干扰素α-2a 治疗HBeAg 阳性CHB，年轻患者及延长疗程可在治疗结束24 周后获得更高的HBeAg 血清学转换率。标准疗程中患者年龄和24 周HBeAg 半
定量对治疗结束24 周的HBeAg 血清学转换有一定的预测价值。
[ 关键词] 肝炎，乙型，慢性；干扰素α-2a；聚乙烯二醇类；治疗；影响因素
DOI:10.3969/j.issn.1672-7347.2012.07.012

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3 讨 论
PEG-IFNα-2a 是一种半衰期长的新型干扰素，在
HBeAg 阳性CHB 的治疗中，较口服核苷类似物有更
高的HBeAg 血清学转换率、较好的治疗后续效应[5]，
且疗效优于普通干扰素[6]，同时具有有限疗程、病
毒耐药变异少、复发率低的优点。但其成本昂贵，
同时具有一定的不良反应。因此，如何选择合适的
病例，并在治疗过程中进行调控，以提高疗效、最
大化经济效益比成为近年来研究的热点。
Lau 等[7] 进行的一项全球多中心、随机对照
研究结果显示：PEG-IFNα-2a( 联合安慰剂) 治疗
HBeAg 阳性CHB，治疗结束(48 周) 和随访结束(72
周) 时HBeAg 血清学转换率分别为27%(72/271) 和
32%(87/271)，ALT 复常率分别为39%(105/271) 和
41%(111/271)。本研究标准疗程(48 周) 组在治疗结
束及治疗结束随访24 周时的HBeAg 血清学转换率分
别为29.7%(11/37) 和38.2%(13/34)，ALT 复常率分别
为43.2%(16/37) 和50.0%(17/34)，均相对较高。治疗
前ALT 和HBV DNA 水平是预测干扰素抗病毒疗效
的重要因素[1]。因此推测，基线相对较高的ALT 水
平和相对较低的HBV DNA 水平，为标准疗程组患者
获得较高血清与生化学应答的主要原因。此外，标
准疗程组女性比例相对较高，以及在随访结束时部
分患者(3 例) 脱落也可能是导致其疗效差异的原因。
中国《慢性乙型肝炎防治指南(2010 年版)》[1]
中指出，包括年龄、HBeAg 定量等诸多因素有助于
预测干扰素抗病毒疗效，但既往针对长效干扰素的
研究较少，且未对影响因素的权重进行探讨[8–9]。本
研究对影响标准疗程治疗结束随访24 周 HBeAg 血清
学转换进行多因素回归分析，以期建立便捷、诊断
价值更高的预测模型。结果发现：年龄、HBeAg6 及
△HBeAg6 为其影响因素，其中年龄因素的影响最大
( 曲线下面积为0.763)。而HBeAg 血清学转换与无转
换的患者，基线ALT 和HBV DNA 水平无统计学意
义，与既往研究[1] 结果不一致，推测与本研究入组
病例的特征( 基线ALT 均值相对较高，为正常值上
限的4-5 倍；基线HBV DNA 均值相对较低，为6~7
log10 拷贝/mL) 有关。2010 年的《干扰素治疗慢性乙
型肝炎专家建议》指出，在对PEG-IFN 患者治疗作疗
效预测时，可根据HBeAg 定量或半定量的动态变化进
行综合判断，且观察时间应在6 个月或更长治疗时间
后[10]。本研究筛选出年龄和及HBeAg6 联合构建预测
模型，其预测能力明显高于单个因素( 年龄、HBeAg6
及△HBeAg6)，准确性较高( 曲线下面积为0.872)。通
过该模型，对于PEG-IFNα-2a 疗程48 周时出现部分
应答的患者进行评估，如其年龄适宜且治疗6 个月时
HBeAg 的应答较好，其延长治疗至72 周并停药随访
24 周时将有75.1%( 阳性预测值) 的患者出现HBeAg
血清学转换；如不符合上述情况，则不应延长治疗，
避免( 阴性预测值为100%) 因无法达到预期疗效而给
这些患者带来经济上的损失或心理负担。
目前推荐PEG-IFN 的标准疗程为48 周，48 周
以上延长疗程临床疗效的报道较少。近年有专家建
议[10]，对于部分应答患者即使已满1 年基本疗程，
仍应继续治疗，直至达到完全应答。本研究结果显
示：HBeAg 血清学转换的患者(40 例)，其平均疗程
(62 周) 显著长于无转换患者(33 例)。对73 例患者
治疗结束随访24 周 HBeAg 血清学转换的影响因素进
行COX 多因素回归分析，疗程与年龄为独立预测因
子。提示对于标准疗程结束时HBV DNA 明显下降但
未出现HBeAg 血清学转换的患者，延长疗程有助于
提高HBeAg 血清学转换率，同时研究也发现其不良
反应并未增加，患者的耐受性较好。
本研究为回顾性研究，入组病例存在一定的
偏倚，分组根据患者意愿、非完全随机化，随访时
间较短，HBeAg 采用半定量检测而未参照德国Paul-
Ehrlich 研究标准进行改良优化定量处理[11–12]，以及
未对基因型及HBV 感染自然史等影响因素进行探讨，
为本研究的不足之处。本研究结论还需要进一步的
随机、前瞻性、多中心研究加以证实。