联合治疗在优化方案中的深远意义

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联合治疗在优化方案中的深远意义

作者：翎子 整理 来源：中国医学论坛报 日期：2011-03-10 http://www.cmt.com.cn/detail/19284.html 此文章来源于 www.cmt.com.cn 　　自从1999年第一个抗病毒核苷类药物（NA）拉米夫定（贺普丁，LAM）上市以来，口服抗病毒治疗进展迅速，慢性乙肝（CHB）患者从抗病毒治疗中不断获益，但应答不佳、耐药等问题阻碍了更多的慢性乙肝患者实现治疗目标，旨在预防耐药、提高疗效的优化治疗一直是口服抗病毒治疗领域的热点。 　　由《中华传染病杂志》发起、葛兰素史克（中国）投资公司资助并组织的“2011慢性乙肝治疗策略高峰研讨会”近日在上海举行。 　　2010版中国《慢性乙型肝炎防治指南》（以下简称新版指南）修订主持者之一翁心华教授任会议主席，并深入解析了新版指南更新要点。王豪教授、张欣欣教授和张文宏教授分别从临床和基础角度报告了联合治疗在CHB优化治疗中的重要地位、分子机制研究进展和最新循证证据，侯金林教授就国家“十一五”传染病重大专项资助启动的3项CHB优化治疗多中心前瞻性临床研究的初步结果进行了报告。全国众多肝病和感染病专家参会，并就联合治疗展开了热烈讨论。现总结会议精华，以飨读者。 翁心华教授 王豪教授 张欣欣教授 张文宏教授 　　新版指南更新亮点解读 　　随着抗病毒新药上市和循证证据的积累，美国和欧洲乙肝防治指南近期均已更新，中华医学会感染病学分会和肝病学分会联手修订的新版指南于2010年12月公布。新版指南更注重循证医学原则，是两学会团结协作的结晶。 　　流行病学 新版指南公布的我国一般人群乙肝表面抗原（HBsAg）携带率已由2005版指南中的9.09%降为7.18%，意味着中国已由乙型肝炎病毒（HBV）感染高流行区域成为中流行区域。 　　危险因素 新版指南明确阐述了肝硬化和原发性肝癌（HCC）的危险因素，提出HBV DNA是肝硬化独立预测的危险因素，肝癌的显著危险因素为乙肝病毒e抗原（HBeAg）阳性和（或）HBV DNA>104 copies/ml。 　　总体目标 最大限度的长期抑制 HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。 　　抗病毒治疗指征 对持续HBV DNA阳性、达不到治疗标准者，基于研究提示HBV高复制持续超过40年与肝癌危险增加有关，新版指南对年龄＞40岁者治疗态度更为积极。 　　肝硬化病毒学适应证放宽。对于HBeAg阳性和阴性代偿期肝硬化患者，治疗指征（HBV DNA）均降低1个log级（分别为104 copies/ml和103 copies/ml），而不关注丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平；对失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBV DNA，不论ALT或天冬氨酸氨基转移酶（AST）是否升高，都建议应用NA治疗。 　　疗程 建议HBeAg阳性患者延长疗程可减少复发；在HBeAg阴性患者，由于停药后复发率较高，可延长疗程。 　　优化治疗 在新增“核苷（酸）类似物治疗的相关问题”章节中提出“优化治疗”策略，强调早期病毒学应答的重要性，提倡根据HBV DNA监测结果给予优化治疗（图1）。 　　联合治疗 新版指南对抗病毒治疗选择态度谨慎，建议治疗中密切监测、及时联合治疗，尽量避免单药序贯治疗。对NA不可避免的耐药问题，指南指出，一旦发现耐药，尽早给予救援治疗。 　　联合治疗贯穿CHB优化治疗全程 　　耐药问题是影响CHB治疗的重要障碍。所有NA都可能不同程度存在耐药。研究显示，不理想应答与远期耐药的发生率密切相关。 　　与耐药发生后联合没有交叉耐药的药物治疗相比，始于基夫（Keeffe）路线图概念的优化治疗是主动的耐药管理模式，在抗病毒治疗24周根据病毒学应答情况进行治疗干预，如应答良好，继续原药治疗，如应答不佳则联合治疗。对于特殊患者，可将联合节点前移，采取初始联合，以减少耐药和提高疗效。通过优化治疗策略，可使更多慢性乙肝患者达到治疗目标。 　　联合治疗 作为优化治疗策略的重要手段之一，欧洲肝脏研究学会（EASL）2009指南提出，2种NA联用可降低耐药发生率。2009年美国肝病研究学会（AASLD）肝炎防治指南更加明确了联合治疗的价值，指出对于LAM或替比夫定（LdT）耐药患者，换用恩替卡韦（ETV）治疗的耐药比例显著升高，不建议换用ETV，而是应该加用阿德福韦酯（ADV），推荐联合治疗。中国新版指南同样强调了联合治疗的重要性，建议对合并人获得性免疫缺陷病毒（HIV）感染、肝硬化、高病毒载量及早期应答不佳者宜尽早采用无交叉耐药位点的NA类药物联合治疗。 　　优化治疗是一个连续的过程，包括基线、治疗中和停药复发再治优化。联合治疗渗透在优化治疗各个环节（图2）。 　　基线优化 通过优选患者，使更多患者达到治疗目标。基线时HBV DNA低、ALT高的患者选择LAM优化治疗，12周时评价病毒学应答以排除原发无应答，24周时评估早期病毒学应答，完全病毒学应答（HBV DNA ≤1000 copies/ml）者继续LAM治疗并疗效监测，非完全病毒学应答（HBV DNA＞1000 copies/ml）加用ADV治疗并进行疗效监测 。 　　基线时高病毒载量、肝硬化及合并HIV感染患者，选择初始联合（LAM加ADV），可降低耐药，更多获益。2008年AASLD年会发表的一项前瞻性开放随机试验对比了联合治疗与LAM、ADV单药治疗代偿期肝硬化患者的疗效。结果显示，治疗第一年，各组HBV DNA转阴率分别为，联合治疗组50%，LAM组45%，ADV组35%。治疗到第4年，联合治疗组疗效明显优于单药治疗组，HBV DNA阴转比例达94%，耐药发生率仅为6%，远远低于LAM和ADV单药治疗组。证明代偿性肝硬化患者初始联合治疗较单药治疗能更有效提高HBV DNA阴转率，且显著降低48周病毒学突破的发生率。 　　治疗中优化 在治疗12周和24周时评估早期应答，对应答不佳者及时给予联合治疗是应对的重要策略。多项研究证实，LAM治疗24周HBV DNA转阴患者2年后治疗应答更好，耐药率更低。LdT相关研究也显示了24周病毒学应答与远期耐药的关系。 　　复发再治优化 应根据停药前耐药情况选择单药或联合治疗。若停药前无LAM耐药，可重新应用LAM治疗，与初治患者相同，选择优化治疗方案。对停药前已耐药或HBV DNA未阴转患者，建议给予LAM加ADV联合治疗。 　　循证医学新证据 研究显示，与ADV单药治疗相比，LAM加ADV联合治疗对LAM耐药的HBeAg阴性CHB患者疗效更好，尤其是对低病毒载量、高ALT水平和低纤维化分级的患者。陈（Chen）等研究显示，对LAM耐药的HBeAg阴性CHB患者，联合治疗抑制HBV复制和预防耐药的疗效优于ADV单药治疗。王（Wang）等也证实，对ADV单药应答不佳的患者，LAM加ADV联合治疗是一种良好的治疗选择。 　　总之，联合治疗可使大多数患者受益，包括基线高病毒载量患者、肝硬化、合并HIV感染患者、早期应答不佳患者及耐药患者等。这些患者群包含了基线难治或特殊患者、治疗过程中应答不佳或出现耐药等人群，均是单药治疗无法达到满意效果的患者人群。 　　HBV 准种在慢性乙肝抗病毒治疗中的意义 　　准种是指同一病毒种群间由核酸突变造成的序列差异，但尚不构成病原体不同基因型或血清型。准种实质是进化的一种生存优势，病毒最大限度地“制造”大量变异序列，其中可能包括潜在有用的变异体，对抗病毒治疗有抵抗力，从而保证病毒在宿主体内生存。病毒准种的复杂性越高，NA治疗难度就可能越大。 　　初治患者存在基线HBV准种 张欣欣教授课题组对全国5个城市300多例CHB患者分析显示，初治患者存在少量基线HBV耐药变异株。 　　不同类型（乙肝肝硬化、慢性无症状HBV携带者、CHB）患者基线HBV准种的复杂性不同，其中肝硬化患者的准种复杂性最高；同样的，不同类型患者基线HBV准种的平均遗传距离亦不相同，以肝硬化患者的准种遗传距离最大。相应的，此类患者的治疗更为困难。 　　单药治疗易致病毒准种变化 对LAM和ETV单药治疗中病毒准种的研究证实，在抗病毒过程中HBV准种在药物压力下不停进行演变。根据LAM治疗48周时的应答情况将CHB患者分为应答者和无应答者，基线时两组构成基本一致，准种复杂性和离散度无显著差异（P＞0.05）。治疗4周时，应答者的准种复杂性和离散度明显低于无应答者，应答者HBV准种构成趋向均一。 　　与LAM的结果相似，ETV治疗4周后，应答组准种在核苷酸和氨基酸水平的复杂度均明显降低，而部分应答组无明显变化，提示病毒准种复杂度在治疗早期的显著降低可能是对NA抗病毒治疗应答的一般规律，而准种复杂度无明显变化甚至升高与应答不佳或耐药相关。 　　ETV治疗4周后，准种离散度较基线变化的平均值在应答者和部分应答者中无显著差异；但前者的变化净值更小。 　　上述结果提示，观察HBV准种在抗病毒压力下的演变过程或许是研究HBV耐药机制的重要途径，早期准种变化可预测LAM和ETV抗病毒的长期疗效。 　　序贯治疗亦存在病毒准种变化 研究显示，对LAM耐药患者，序贯给予ETV 1 mg治疗可能引起多重耐药（图3）。序贯ETV治疗基线全部20个克隆带检测均为LAM变异突变。ETV治疗36个月时，检测出ETV突变，其中14个克隆带合并存在LAM和ETV基因型耐药突变，仅2个克隆带保持单纯的LAM突变。ETV治疗41~45个月，所有克隆带均转为多重耐药突变，并再次出现病毒突破。 　　这提示在序贯治疗中HBV准种可发生变化，选择出病毒复制适应性增加或耐药性最强的变异株。多重耐药变异是否位于相同病毒基因组，对随后的挽救治疗至关重要。 　　联合治疗或许是更好选择 现有的NA虽效应靶位都在病毒聚合酶，但抑制病毒复制的机制不同。 　　在目前国内上市NA中，只有ADV与其他药物无交叉耐药位点。体外试验证实，在其他抗病毒药物基础上加用ADV具有协同作用。 　　HBV在体内以准种状态存在，在抗病毒压力下HBV准种可发生演变，使耐药变异株成为优势株。因此，可用HBV准种的演变预测长期应答。 　　长期单药治疗不可避免会发生耐药变异；而单药序贯治疗则容易出现多重耐药。以ADV为核心的联合治疗或许是更好的选择。 　　联合治疗新循证证据 　　应答不佳 对应答不佳患者给予序贯治疗效果并不理想。对LAM应答不佳者改用ADV疗效亦不佳，换用ETV序贯治疗效果如何？研究显示，即使无LAM耐药的患者给予ETV序贯治疗亦可能发生多重耐药。 　　联合治疗在应答不佳患者中显示了优越性。韩国的一项前瞻性研究对LdT 24周应答不佳患者随机分为加用ADV（10例）或继续LdT（9例），治疗24周的HBV DNA检测不出的比例分别为100%和67%。 　　挽救治疗 耐药后改用ETV 1 mg序贯疗效欠佳。对HBeAg阳性LAM耐药患者，序贯给予ETV单药治疗6年后，ETV累计耐药率随时间增加。对LAM耐药患者给予LAM加ADV联合治疗6个月后改为ADV单药治疗，亦可能发生较高ADV耐药率。 　　挽救治疗时采取联合治疗显著优于单药治疗。兰佩蒂科（Lampertico）等的研究提示，对LAM耐药患者给予ADV加LAM治疗5年后，病毒学应答达到100%，ADV耐药率为0。另一项研究也发现，LAM耐药患者加用ADV联合治疗4年，完全病毒学应答（HBV DNA < 2.6 log10 copies/ml）比例为92.3%，部分应答（HBV DNA 2.6~5.0 log10 copies/ml）比例为7.7%， ALT 复常率76.9%，HBeAg 消失率为87.5%。 　　多项头对头研究均显示，挽救治疗时联合治疗优于ETV 单药。中国的研究纳入120例LAM耐药患者，治疗144周，随机分为A组（换ADV）、B组（先LAM加ADV 12 周，后改为ADV单药）、C组（LAM加ADV）和D组（换ETV 1mg）。结果显示，各组基因型耐药率依次为30%、27%、3.3%和40%；HBV DNA＜500 copies/ml比例依次为56.7%、60%、86.7%和56.7%。联合治疗组耐药发生率最低，病毒学应答最佳，与其他组均有显著差异（图4）。 　　韩国研究纳入104例LAM耐药患者，结果显示，与换用ADV组和ETV 1mg组相比，LAM加ADV组起效更快，疗效更好，HBeAg血清转换率显著较高，且无耐药发生。 　　台湾的一项研究探讨了ADV 耐药患者加用LAM或换用ETV的疗效，结果显示，两组疗效相当，但ETV组相关变异率高，30个月累计耐药率高达48.4%。 　　初始治疗 英国的一项研究对比了初始联合和ETV（0.5 mg）的疗效，结果显示，24周时两组完全应答率相当，但ETV组1例发生rtM204I变异，而初始联合组无相关变异。中国的研究结果与之类似，24周初始联合组完全应答率即显著优于ETV组（77.78%对70%），48周和96周差异更为明显。在HBeAg血清转换方面，48周时初始联合组即显著优于ETV组。对23项随机对照研究的荟萃分析也显示，初始联合治疗1年的HBeAg血清学转换率最高，优于其他NA治疗。 　　复发再治 复发再治疗是CHB治疗的难点，临床上，有的患者并未监测到耐药变异，但始终应答不佳，可能与准种的相互作用有关，尚待深入研究以明确。但建议对于停药时未获得病毒学应答者和HBeAg阳性未能阴转患者考虑联合治疗。 　　肝硬化 2009年AASLD年会发表的一项研究中，LAM加ADV联合治疗组和ETV组分别有34%和37%的肝硬化患者入选，结果显示，两组1年时完全应答率分别为70%对67%，联合治疗组更高。另一项研究纳入60例失代偿期肝硬化患者，结果显示，初始联合治疗较LAM单药治疗耐药率更低，治疗1年和2年时两组HBV DNA阴转率分别为40%对37.7%、83.3%对63%。 　　4006研究中39例重度肝纤维化[伊沙克（Ishak）评分4分]的CHB患者接受LAM治疗并随访达10年，11例患者因病毒学突破或出现LAM耐药变异而采取挽救治疗，随访末所有患者HBV DNA均小于1000 copies/ml。并发现LAM耐药患者加用ADV后仍可能逆转纤维化，其中1例患者肝组织学纤维化评分从5分降至0分。 　　张文宏教授课题组用LAM对59例肝硬化患者（ALT ≤1.5×ULN，平均52 IU/ml）平均治疗5年后发现，包括耐药后联合治疗者在内的所有患者均获得纤维化改善，其中4例获得完全缓解（纤维化评分为0）。且联合治疗组未见多重耐药发生。 　　翁心华教授总结指出，CHB是慢性病，抗病毒治疗是关键。新版指南肯定了优化治疗在CHB患者长期管理中的地位。联合治疗是优化治疗的重要手段，贯穿在优化治疗的整个过程。尽管联合治疗仍存在一些难点问题有待探索，但已有大量的循证依据显示，联合治疗方案可提高疗效和降低耐药发生。HBV准种在CHB病程中的演变的基础研究为耐药发生和联合治疗选择提供了理论依据。期待“十一五”传染病重大专项3项大型全国多中心前瞻性研究为优化治疗提供更多证据。