[DICID2012]HBV突变体的临床意义——上海瑞金医院张欣欣教授访

StephenW

                        [DICID2012]HBV突变体的临床意义——上海瑞金医院张欣欣教授访谈                    

                        -----

                    
                    

                        来源： 作者：张欣欣 发布时间：2012-7-23 14:47:10   阅读：70

                    
                                                                在过去的十年乙肝病毒（HBV）突变的重要性已经从一个未知流行率的学术现象转变为疾病诊断过程中要考虑的一个因素。自从上世纪80年代后期，我们已经发现遍及整个HBV基因组的突变，这些突变是病毒对免疫接种和抗病毒治疗等选择性压力的反应。那么，对于HBV突变体的监测和理解HBV突变对疾病诊断有哪些优势？
                    
                                                                                       

　　《国际肝病》：张教授您好！非常荣幸您接受《国际肝病》的采访。在过去的十年当中，乙肝病毒突变的重要性已经从一个未知流行率的学术现象转变成为疾病诊断过程中要考虑的重要因素，自从上世纪八十年代后期，我们已经发现遍及整个HBV基因组的突变，这些突变是病毒对免疫接种和抗病毒治疗等选择性压力的反应，那么，对于HBV突变体的监测和临检HBV突变对疾病诊断有哪些优势？
　　张欣欣教授：很高兴到《国际肝病》来座谈。其实乙型肝炎病毒变异是很重要的问题，通常来说乙型肝炎病毒变异率相对不是太高，以前临床医生不是太关注。自从第一个核苷类似物拉米夫定上市以后，由于产生耐药变异，大家才开始关注这个问题。乙型肝炎病毒变异造成的临床影响归纳起来有如下几个方面：第一个方面是诊断试剂的漏检会造成这个问题；第二个方面是疫苗接种保护的失败；第三个方面是我们现在说的核苷（酸）类似物治疗中由于乙型肝炎病毒的变异导致治疗失败。当然还有其他一些因素，比如由于病毒的变异造成一些隐匿性的感染，或者致病方面的影响，这些方面还需要更多的研究来进一步证实。
　　《国际肝病》：乙肝表面抗原包括三种形式就是大、中、小蛋白，这三种蛋白有哪些各自不同的功能呢？
　　张欣欣教授：我们只是从HBV编码基因上进行了区分，也就是从S到PreS1，PreS2，可以编码大、中、小蛋白，但是从功能上讲还是应该把它们看成一个整体来发挥作用。没有很绝对的说这个是这个功能，那个是那个功能，当然有些比较重要的变异位点可能存在不同的位置上，但是我们更多的还是要把它们当成一个整体来看。
　　《国际肝病》：那这三种蛋白相对应位点突变对于病毒来说会产生哪些改变呢？
　　张欣欣教授：总的来说还是上面所说的三点：第一个是疫苗保护的失败，这个主要由于S蛋白突变，这是因为只要有一个氨基酸的改变就会造成抗原表位的改变而导致预防接种的失败。第二个是诊断试剂的漏检，这个也是由于基因位点以及氨基酸发生改变以后，影响了抗原抗体的结合能力，从而会造成漏检。第三个是由于S抗原和Polymerase聚合酶编码区是重叠的，就是说S抗原的改变可导致它重叠的P区特别是RT区发生相应的变化，这样就有可能会对核苷（酸）类似物治疗效果的造成影响，在个别的问题上可能会有这样一些的考虑。
　　《国际肝病》：那突变改变了病毒的特性也就带来了不同的临床的问题，乙肝表面抗原突变带来的临床问题有哪些？最近的研究在哪一方面有了新的发展、发现或者是临床应用方面的突破？
　　张欣欣教授：也不能说是突破，因为新的发现也是不断有的，相对来说核苷（酸）类似物作用于RT区，RT区会选择产生一些变异或者是原来已经有了变异，变异被选择成为一个优势株。那么反过来这些RT区的变异由于它跟S蛋白是重叠的，所以也会造成S蛋白的一个改变。比方说RT区的181位变异，相对应的就是S区172位变异，最近有研究发现这个变异会对S蛋白的分泌产生影响，也就是说病毒虽然可以表达S蛋白，但是分泌到细胞外的S蛋白减少，而是聚集在细胞内，可能会对其致癌作用有一定的作用，这还需要进一步的研究证实。
　　《国际肝病》：当高度怀疑可能存在乙肝表面抗原突变时，我们用哪些方法可以确认这一现象？其中那种方法是最好的？
　　张欣欣教授：如果怀疑S蛋白有变异的话，目前来说最好的办法就是把S基因扩增出来，然后进行序列的分析，然后进一步做氨基酸改变的分析，以及免疫细胞表位改变的分析。
　　《国际肝病》：那这三种方法哪一种更好？
　　张欣欣教授：其实这不是三种方法，或者说这三种方法是一个整体。比如说我们先要扩增，然后才能做序列分析，再用软件来分析它的氨基酸和细胞表位的改变。如果怀疑S蛋白有变异，我们可以这样进行分析，首先我们可以把病人血液中的病毒用PCR的方法扩增出来，然后进行纯化和DNA序列的分析，拿到结果以后再用软件进行氨基酸的分析，进一步对细胞表位进行分析，通过这些研究可以从实验这一块分析变异以及可能产生的临床影响。
　　《国际肝病》：乙肝表面抗原的定量检测在乙肝个体化治疗当中发挥了重要的作用，那么乙肝表面抗原的突变是否会影响乙肝表面抗原检测的准确性？又会给临床带来哪些困难？
　　张欣欣教授：S抗原定量在临床上越来越受到重视，目前认为它对抗病毒治疗以后预后的估计，治疗应答的预测，甚至患者长期预后的预测都会有一个不错的效果。表面抗原的突变的确可能会影响S蛋白定量的准确性，至于能够影响多少，影响到什么程度，它和S抗原的位点有比较密切的关系。有的位点可能没有影响，有的可能会有一些影响，有的对抗原抗体的结合有影响，有的在检测的过程中有影响，有的在细胞表面和细胞本身，比如虽然病毒的量没有减少，但变异有可能对S抗原的分泌造成影响，血液中S抗原就会减少，这种减少并不由于病毒量的减少，而是由于S蛋白分泌的减少，或者变异造成表达的减少，这些都会影响定量的准确性。对定量准确性的影响，当然也会对我们临床根据S抗原定量来分析预后的判断那肯定是会有影响的。