万谟彬教授谈“慢性乙型肝炎的长期治疗”
发布: 2010-06-30
万教授：为什么讲慢性乙型肝炎需要长期治疗呢？因为慢性乙型肝炎从得到治疗的时候，它已经够长期的了，因为一般来讲，它得病的时候，都是在2岁之内，甚至刚出生的时候就得了，到治疗的时候，他又差不多20岁左右，也就是讲从得病到治疗就差不多20年，你想通过2个月就解决，那肯定不现实，你通过2年治疗都不太现实，所以是需要长期治疗的，我想这个一般的乙型肝炎患者都能够理解这个问题。 其实我们刚刚讲长期治疗，这个话题还是接着来讲的，需要长期治疗，长期治疗能不能解决问题，那长期治疗是可以解决问题的，有什么根据呢？刚刚你说到4006的研究，这是一个什么研究呢？我先简单的把这个背景介绍一下，我力求使患者能听得懂的语言介绍一下。乙型肝炎它是一个慢性的过程，如果不治疗不干预，它会一直往下发展，从没有症状，没有指标异常的慢性病毒携带者进入到慢性肝炎阶段，所以慢性肝炎阶段有肝功能的不正常，有酶指标的不正常，所谓酶指标的不正常，就是ALT升高了，有的老百姓，我们上海的老百姓叫ALT叫PT，当然这个不是很准确，但是大家都接受了，这个PT升高了，然后呢，还有的人还有一些症状，没有力气，走路没有人家快，吃没有人家吃的多，身体比较软，有些症状，这是肝炎阶段。如果还不治疗呢，它还往下发展，发展到肝硬化，怎么样是肝硬化呢，人家脸上清清爽爽，雪雪白，他的脸上黑、暗，叫晦暗。然后呢，肝脏去检查一下的话呢，肝脏里有一个一个的结节，然后有的人皮肤，甚至还有人，实际上它是一个血管扩张的情况，毛细血管扩张的情况，用我们的专业术语来讲叫蜘蛛痣，那么有的人手掌还是红红的，健康人手掌伸出去健健康康，他那个手掌一伸出去红的，一看都知道有毛病，有肝硬化，甚至有的人还会有腹水，还会有下肢肿，那么再严重一点的话呢，还会有消化道出血，进入到肝硬化，如果肝硬化发展下去，有的人肝脏里会长东西，肝硬化的结节它疯长，疯长就肿瘤嘛，肿瘤是肝炎引起来的，叫原发性肝癌，那么肝硬化，严重的肝硬化，我们叫失代偿性肝硬化，以及肝癌，会威胁生命的，所以它长期发展的过程最终来讲是会影响病人的寿命，这是我们讲它是一个慢性长期的过程，我们慢性长期的过程有没有可能把这个过程给它切断，那么要把这个过程切断，我们就知道这个病的病源它的罪魁祸首是什么？过去不清楚，讲PT升高了，用点药把它的PT降降就行了，结果PT是降下来了，人发展下去还是肝硬化，就原来没有明白它的本质是什么，现在知道了，乙型肝炎之所以会长期的发展下去，它的本就是有病毒，病毒在体内复制，病毒在体内复制的话，它就会导致肌体对病毒清除的同时破坏肝细胞，破坏肝细胞，破坏一个它就少一个，它不长肝细胞，长纤维了，纤维就是硬化了，然后即使肝细胞再长起来，它也不按照原来的分布，组织结构长，它乱长，就长出结节来。好，现在我们晓得它的病源是病毒，那么有没有什么方法我们来控制它的病毒，使它的病毒不生长，从而不破坏肝细胞，如果是这样的话那它就不发展了，它病情就稳定了，到现在已经知道了，治疗慢性乙性肝炎的病毒的药是有的，两大类，第一大类叫干扰素，第二大类叫核苷类似物，尤其是近10多年来，核苷类似物在临床上的使用使这个病情得是到了缓解，改变了从病毒携带者到慢性肝炎到肝硬化到肝癌的这种自然过程改变了，那我们讲改变了有没有什么证据，刚刚你提到了叫4006年，我们在亚洲地区有一项研究，是多国合作的研究，这个研究就是选取慢性乙型肝炎的病人，这种病人相对来讲发展稍微已经有一些阶段，已经不是一般的慢性肝炎，已经有了接近肝硬化的这些病人，把他找来来做研究，那么分成为两组，一组病人就给他用核苷类似物，核苷类似物，还有一种就用安慰剂，就不用药，那么核苷类似物是什么呢，我刚刚到讲有两大类药物，其中包括核苷类似物，核苷类似物里头第一个开放用以治疗乙型肝炎，然后治疗历史最长的，具有代表性的药物是拉米夫定，这项研究就是用拉米夫定来做的，因此这个研究虽然是用拉米夫定做的，它代表了核苷类似物治疗慢性乙型肝炎，改变慢性乙型肝炎的自然过程的这样一个研究，那么这个研究设计，设计了5年，本来就讲，这个病人5年的药一直用下去，用下去以后来看这5年用下去，拉米夫定有多少病人发生了严重的叫临床终点，比如讲，有多少病人出现了明显的腹水，有多少病人出现了明显的消化道大出血，有多少病人出现了肝性脑病，有多少病人凝血酶原时间延长了很多了，有多少病人发生了肝癌，分两组，是开拉米夫定的多呢，还是开安慰剂的多，然后治疗到一年计算一次，两年计算一次，三年计算一次，计算到这两组差别差的足够大，我们就有结论，结果到第三年就发现，不用拉米夫定治疗的人发生刚刚我讲的临床终点事件的人他多，发生肝癌的人他多，拉米夫定治疗到3年的人比起它要少，结论出来了，用拉米夫定可以减少病人出现严重的临床终点事件，出现肝癌的人要少。因此来讲，就是讲通过抗病毒治疗是可以使这个进程，这个慢性乙型肝炎的自然病程改变的，是可以使它的病程减缓的，甚至使它就不要发展到肝硬化，不要发展到肝癌。刚刚我们讲的这个例子是用发展到一定程度的人来进行治疗都花了3年时间，如果我们一发病就开始来治疗，然后达到改变治疗终点，那肯定在3年之上，甚至在5年之上，甚至要更长的时间。因此，慢性乙型肝炎的自然病程要加改变是要治疗的，是要长期治疗的，长期治疗才能达到效果，如果不长期治疗，它可能这个进程就不能改变，大致是这样的意思。
当然我们刚刚讲了慢性乙型肝炎治疗的药物是干扰素和核苷类似物，核苷类似物的话是一个很主要的药物，而且核苷类似物是需要长期治疗，那么核苷类似物在长期治疗的过程中，它会出现一个什么问题呢，它会出现不是所有的药对所有的病人一用药它就能达到治疗终点，我们讲的治疗终点是什么呢？第一把病毒控制住，第二停药以后不复发，我讲的不是所有的人都能做到一用就能控制病毒，一控制病毒以后就能停药不复发，其实有相当一部分人他做不到，甚至有的人可能控制了病毒他停不了药，有的药物对有的病人甚至用了以后他达不到理想的疗效，连病毒控制它都不完全做得到，而病毒不能完全控制的人要长期治疗产生的一个结果是什么呢，就会出现耐药，因此对于慢性乙型肝炎这样一个长期治疗的疾病，是很注重药物治疗的疗效的，药物治疗的疗效的话，药它是固定的，那么我们要把这个药的作用发挥到最大的话，实际上是要对药物进行优化的。怎么进行优化呢？我们要使这个药对这个病人把他疗效发挥到最好，然后要把可能会发生的耐药的比例降到最低，所以优化治疗，它不仅仅是指的核苷类似物，也不仅仅是指拉米夫定这一个药，而是指的慢性乙型肝炎所有的药物和治疗方法，它都是需要优化，其实包括了干扰素，当然也包括了核苷类似物里头除拉米夫定以外的其他核苷类似物，所以优化治疗是慢性乙型肝炎治疗的一个共同的一个需要临床重视的问题。
那么如何优化呢？关于优化治疗呢，拉米夫定的优化治疗，在临床上来讲，受到更多的重视，为什么受到更多的重视，它应用的时间长，大家对这个药物他了解，有的人治疗疗效很好，他就一直往下用，有的人呢，治疗疗效不怎么理想的话，我们就要对这个方案进行优化，关于优化治疗，特别是关于拉米夫定的优化治疗，全国的专家都非常重视，在2008年的时候，曾经有好几次全国的专家会上就拉米夫定治疗的优化来专门进行讨论，讨论以后，是出了一个叫做优化治疗方案的研讨会的纪要，发表在2009年的中华传染病杂志的第四期上，这个东西我是一个参与者，我也是这个文献的责编者，对这个文件了解也相对来讲比较深刻，这里讲到拉米夫定这个药物需要优化，第一它是反应了所有慢性乙型肝炎治疗的情况。第二对于拉米夫定需要优化，它包括两个点，第一个点叫基线优化，第二个点叫治疗过程中优化，就等于再次优化，所谓基线优化就是选择拉米夫定治疗效果好的病人来治疗，什么叫拉米夫定治疗效果好的病人呢？病毒载量不是太高，比如讲10的7次方以下的，转氨酶的水平比较高，比如讲2倍以上的，这些病人来治疗。那么这些病人用拉米夫定不经过优化，他也有将近50%的病人疗效会比较好的，到了24周对于那些疗效不理想，24周还能检测到病毒是阳性的病人来进行优化，怎么优化呢？其中这个方案之一，一个最重要的方案，就是在这个基础上联合一个与拉米夫定疗效有相补作用的这样一个药物，叫阿德福韦酯，这两个药物耐药的位点它是不交叉的，所以对24周的疗效不理想的病人来进行一个联合治疗，使他来提高疗效，使他来减少耐药。这是对慢性乙型肝炎优化的一个基本的认识，现在这个东西一年多了，大家临床上的医生，对这种优化治疗，对拉米夫定这种优化治疗还是比较认可，认为还是有很好的临床适应性的，我讲这个例子，就是讲拉米夫定它是需要优化，是因为慢性乙型肝炎这个病来决定的，是目前治疗慢性乙型肝炎这个治疗方法的药物来决定的。
我举个例子来讲，其他的核苷类似物，比如讲替比夫定这个药物，它也是需要优化的，那么当时提出替比夫定的优化的这个方案，是美国斯坦福大学的一个很有名的教授，他叫Keeffe他把替比夫定的临床实验的研究做了一个回顾性的分析，发现呢，如果替比夫定治疗到24周，HBVDNA检测不到了，这部分病人继续用替比夫定治疗到2年的时候，发现病毒转阴的人，e抗原血清转换的人比例都相对来讲比较高，耐药的发生率也比较低，如果治疗到24周，HBVDNA还测得到，不管它是3次方，4次方，5次方，还测得到，继续单药治疗到2年，96周的时候，这个HBVDNA能转阴的人，e抗原能发生血清转换的人比例都大大的减少，耐药的发生率都大大的增加，说明24周这个时候，要对方案进行优化，所以提出来，这个时候优化，其中一个主要的方法也是把阿德福韦联合上去再治疗，那么疗效会提高，耐药会减少。为什么他也是加阿德福韦呢，因为替比夫定和拉米夫定它几乎是同类的药物，都叫核苷类似物，那么替比夫定是拉米夫定的衍生物，所以他们的优化的时间点和优化的方案基本上一致。关于其他的药，比如讲恩替卡韦其实它也要优化，它治疗到一定的时间，对于HBVDNA还测得到的病人，其实也应该调整，那么他们自己研究恩替卡韦这个药的公司，它提出来优化方案是把剂量增加一倍，当然这个剂量增加一倍，我个人认为不是一个很好的优化方案，也可能联合阿德福韦是一个很好的方案，当然了这个是要研究，我举这个例子所想说的问题，就是我们现在面世的核苷类似物其实都需要优化的，因为它不是100%的人都是疗效好的，那些不好疗效的人就是需要优化。
所以我们在这里，我们讲，我刚刚讲的这些可能也太专业，对于病人来讲，要接受的东西是什么呢？第一，我们要听医生接受，如果有治疗适应症的时候，要接受一种药物的治疗，然后接受这种药物的治疗要听医生的话定期的随访，医生会根据你随访的结果来确定你这个方案是继续往下用还是要改变，如果这个病人用药就用一年，需要改变的时间错过，也许得到的就是一个不如不治疗的结果，所以对病人来讲很重要的优化治疗，对他们病人来讲，很重要的就是要很好的配合医生进行定期的随访，医生会根据你的随访结果来调整治疗方案，来对方案进行优化，使你的疗效发挥得更好，使你的耐药减到最小。
那么关于这个，我刚刚已经都说过了，全国的几十位专家对拉米夫定优化治疗的方案里头说，24周拉米夫定如果治疗达不到完全应答的标准，我们下的标准叫非完全应答，非完全应答的标准是HBVDNA大于10的3次方，这个时候的优化方案是联合阿德福韦，为什么是联合阿德福韦呢？这个阿德福韦跟拉米夫定是没有耐药交叉位点的，如果是改用恩替卡韦的话，恩替卡韦跟拉米夫定是有两个位点交叉的，包括204位和180位都是恩替卡韦会发生耐药的这个位点。这是一个。
第二个如果要改成恩替卡韦治疗要提高1倍的剂量，由0.5毫克改成1.0毫克，大家知道，0.5毫克的恩替卡韦为是拉米夫定一片的价格的3倍，如果换成两片的话就变成6倍，如果是用6倍拉米夫定的价格去代替只有联合治疗是2倍拉米夫定的价格，用6倍的价格去换取2倍治疗的价格，而且还存在潜在的风险，那这样病人自己也可以分析，是用便宜的疗效好的治疗，还是用更贵的疗效不好的治疗呢，当然有人讨论，因为病人或者上网的有些人他毕竟不太专业，专业的人会告诉你，比如讲我告诉你，美国现在2009年新出的指南讲，拉米夫定耐药以后，应该推荐联合阿德福韦酯治疗，或者联合替诺福韦酯治疗，不要推荐恩替卡韦治疗，因为推荐恩替卡韦治疗它会增加恩替卡韦耐药的风险，更不要说美国用恩替卡韦还没增加钱，我们中国增加风险还要增加钱，我们让往网友自己想一想，拉米夫定疗效不好，或者耐药是联合阿德福韦呢，还是用恩替卡韦？替比夫定也是同样的道理，我刚才讲替比夫定和拉米夫定，它结构，它疗效基本相似，它应答不佳的处理方法也完全相同，也不能够改用恩替卡韦提高一倍剂量来治疗，那样是达不到疗效的，钱是多花的，也是白花的。
这个耐药确实是核苷类似物治疗过程中会经常碰到，也是会影响患者接受治疗的一个很重要的问题。但是通过核苷类似物在临床治疗10年，就我个人的临床经验来讲，耐药这个问题在核苷类似物治疗中所产生的障碍问题是越来越轻了，也就是讲早年耐药的问题更重要，现在耐药的问题更不重要，为什么这么讲呢？耐药，过去拉米夫定耐药以后，它没有药物处理，因为阿德福韦我们国家上市很晚，它没有药物处理，这是第一。第二呢，过去对于耐药的提前出现的一些表现不知道，直到出现耐药再来进行处理，而现在还没有耐药，我们就先预知这个病人可能会耐药，我们就提前处理，我们叫关口提前，没有耐药就处理，疗效不佳就处理，耐药现在比以前实际上是越来越少了，因此，耐药已经不能作为治疗慢性乙型肝炎的障碍，而只是我们在治疗过程中需要处理的，特别是需要优化处理的一个优化治疗的很重要的一个原因，所以耐药的话，有耐药的问题不能因咽废食，就是讲怕哽到了我们就不吃饭，我们知道吃饭还是更重要嘛，哽到还是很次要，几率很少嘛，比如讲，我们走路要上街，要步行去那么也可能会碰到汽车，但是你走路去达到的目的更重要，你会碰到汽车的机会更少嘛，也就是疗效，治疗的疗效更重要。
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发表于 2012-7-19 04:36
