也谈广药dna疫苗

rocgao

卖拐了，接着忽悠！
近期广药集团领导视察dna疫苗研发基地的新闻被媒体曝光后，又一次在我们蚁群里掀起了一股小小的波动。
我想提的是，作为咱蚁群成员，一定要保持蛋定。一颗平常心最重要，充满希望也非常重要；但不能被个别媒体、广告、新闻忽悠来忽悠去，以为咱就是其渔利的工具！！！

经批准的治疗性疫苗在世界上还没有诞生！但不代表没有人进行这一领域的科研。
就其疫苗设计来看：
广药的dna疫苗应该说还是有希望的，但其宣传未免有夸张成分。疫苗结构和研发思路仍然是国外上个世纪中后期早已经放弃的思路。人家嚼剩的馍，广药拿过来再咀嚼一遍，其营养含量毕竟已经不高。这和闻玉梅的抗原抗体疫苗、吴玉章的多肽疫苗一样，都是国外已经放弃近半个世纪的东东。因此不是十分看好，但也不否认其希望。
就其宣传来看：
国外已经放弃了几十年的科研课题，中国人拿过来继续搞，再冠以“国际首创”，“国际领先”等口号，未免让人觉得有套取科研经费、忽悠股民的嫌疑。从这点来看，其宣传的水分不小。
就其技术路线可行性来看：
dna疫苗目前国际上公认的难点在于，很难找到合适的载体把药物送到肝细胞内。现在国内外使用较多的是腺病毒（即广药宣传所称的“质粒”），其最大的问题是病毒载体的安全性问题。腺病毒dna会整合到人体细胞dna上，进而无限期地遗传下去。对人究竟有多大的影响，应该是要持续N*10年才能观察出来的。这也是上世纪后期国外医学研究机构放弃dna疫苗研发的关键。不过近期免疫医学、分子医药学、基因医药学都有所突破，因此dna疫苗研发又掀起了一个热潮（多集中在医药科技水平不太发达的国家。没见）。不过广药dna疫苗结构和研发思路，仍然是国外早已经放弃的思路，已经落后了将近半个世纪，这和闻玉梅的抗原抗体疫苗、吴玉章的多肽疫苗是一个时代的。因此不是十分看好。
目前国际研究中，治疗性疫苗主要针对树突细胞免疫激活、t细胞免疫激活和体液免疫激活方面，更具有针对性，个人认为也更有成功的希望。不过真正上市，估计要至少5-10年。
因此，我个人认为，咱蚁族热切期盼dna疫苗等新型药物固然值得肯定，但踏踏实实把目前的身体状况调整好也更重要。

小弟的东东也基本都是坛里学来的，现学现卖，并无它意，只求对咱蚁族和坛里能有点贡献。能得到stephen前辈的指点小弟万分荣幸。
现根据stephen前辈指点，小弟修正一下。
1，hbv却是发现四十年左右（1966年发现，至今46年），所以小弟用“近半个世纪”来描述dna疫苗研发的确偏差太大，dna疫苗应该是八十年代开始有人研究的；
2，关于腺病毒dna整合到人体细胞后对人体的影响，医学界也没有明确到底是正面影响还是负面影响。严格意义上讲，人类dna已经整合了一些其他物种的dna，这可以理解为人类在进化过程中适应性和抵御性、免疫性的一种体现。举个例子，日本人之所以喜欢吃海苔而且吸收良好，是因为在很长的进化时间里（大部分？）日本人dna里已经整合了能够消化海苔的一种细菌的dna，而中国人基本没有。因此中国人吃海苔，因为不能有效消化而导致吸收效果就非常差。的确如stephen前辈所讲，特定的腺病毒会整合到特定的人体器官，而这些器官中，只有与遗传相关的人体dna才会构成后代遗传。插个插曲，前一阵子看了一份文献，详细内容记不清了，好像说hbv dna片段好像能整合到精子的dna内，不知是真是假。
言归正传，腺病毒整合到人体器官后，器官内细胞更新换代，不断复制的细胞间“遗传”对本人的影响评价也没有。是否会致癌？是否会有其他后果？这也是腺病毒未作为药物定点输送载体的最主要原因（从一个美国搞癌细胞机理的同学处学到点皮毛，不准确的地方还请前辈批评指正。）

MP4

1.一个药物从研发到上市大概需要20年。据闻458医院全军传染病中心研究该药始于1996年，可以理解为上世纪中后期。个人认为各治疗性疫苗均有一定创新性。乙克升级版是DNA疫苗，但未闻有申请临床试验。
2.韩国KFDA已经批准韩版DNA疫苗开展国际2期临床试验。
个人认为这个韩版可能比王老吉版好。你不喜欢王老吉可以坐飞机过去韩国旅游。
3.上一年，吉利德已经持有GI-13000治疗性乙肝疫苗，具体情况尚未了解，可能是同中科院的GP96疫苗类似的增强佐剂蛋白疫苗。
4.王老吉没有使用病毒载体，使用病毒载体的是清华源兴的治疗性乙肝疫苗，据闻清华源兴早在2005年已申请,但尚未批准。
另使用病毒载体的抗癌药物今又生2004年已获SFDA批准上市。
5.踏实的抗病毒治疗是基础，病毒会激活免疫负反馈，所以只有尽可能地消除病毒血症，再尽量激活特异性免疫才能最终清除乙肝病毒。
6.现阶段踏实抗病毒治疗和努力赚钱，王老吉不便宜，韩国旅游更贵，BMS-936558要8万英镑一疗程，约人民币80万。

咬牙硬挺

价格真是太贵了！派罗欣就让很多人承受不起了

StephenW

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几点我不同意:
"这和闻玉梅的抗原抗体疫苗、吴玉章的多肽疫苗一样，都是国外已经放弃近半个世纪的东东。因此不是十分看好，但也不否认其希望。" - 请阅读
lifevendor发贴:
治疗性疫苗和免疫治疗
http://www.hbvhbv.com/forum/thread-1042667-1-1.html


"腺病毒dna会整合到人体细胞dna上，进而无限期地遗传下去。" - dna整合到你的皮肤/肌肉等等细胞的基因组不能被遗传.

cwy121

毛啊。乙肝病毒发现才多少年，乙肝疫苗研制出来到现在也不过三十多年，你那说那是人家半个世纪前的东西，这不扯吗？再说已经说了该疫苗的dna在三个月后在人体内是检测不到的。

cwy121

该病毒被发现被认识至今也就短短的三四十年的时间，我觉得未来二十年研究肯定会有突破！尤其是近十几年治疗的核苷类药物层出不穷，要有信心，真希望晚生二十年！

rocgao

StephenW 发表于 2012-6-29 10:21
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小弟的东东也基本都是坛里学来的，现学现卖，并无它意，只求对咱蚁族和坛里能有点贡献。能得到stephen前辈的指点小弟万分荣幸。
现根据stephen前辈指点，小弟修正一下。
1，hbv却是发现四十年左右，所以小弟用“近半个世纪”来描述dna疫苗研发的确偏差太大，dna疫苗应该是八十年代开始有人研究的；
2，关于腺病毒dna整合到人体细胞后对人体的影响，医学界也没有明确到底是正面影响还是负面影响。严格意义上讲，人类dna已经整合了一些其他物种的dna，这可以理解为人类在进化过程中适应性和抵御性、免疫性的一种体现。举个例子，日本人之所以喜欢吃海苔而且吸收良好，是因为在很长的进化时间里（大部分？）日本人dna里已经整合了能够消化海苔的一种细菌的dna，而中国人基本没有。因此中国人吃海苔，因为不能有效消化而导致吸收效果就非常差。的确如stephen前辈所讲，特定的腺病毒会整合到特定的人体器官，而这些器官中，只有与遗传相关的人体dna才会构成后代遗传。插个插曲，前一阵子看了一份文献，详细内容记不清了，好像说hbv dna片段嫩整合到精子的dna内，不知是真是假。
言归正传，腺病毒整合到人体器官后，器官内细胞更新换代，不断复制的细胞间“遗传”对本人的影响评价也没有。是否会致癌？是否会有其他后果？这也是腺病毒未作为药物定点输送载体的最主要原因（从一个美国搞癌细胞机理的同学处学到点皮毛，不准确的地方还请前辈批评指正。）

StephenW

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我不能说指导，因为我不是专家.

1. DNA疫苗仍然是活跃的研究：
•DNA疫苗+抗病毒治疗临床试验（NCT00536627; NCT00513968; NCT01189656）

2.DNA疫苗的安全性.
FDA guideline:
Plasmid biodistribution, persistence and integration studies were initially recommended to examine whether subjects in DNA vaccine trials were at heightened risk from the long-term expression of the encoded antigen, either at the site of injection or an ectopic site, and/or plasmid integration. Theoretical concerns regarding DNA integration include the risk of tumorigenisis if insertion reduces the activity of a tumor suppressor or increases the activity of an oncogene. In addition, DNA integration may result in chromosomal instability through the induction of chromosomal breaks or rearrangements.
质粒的生物分布，持久性和集成研究，初步建议研究在DNA疫苗试验的受试者是否从高风险的编码抗原长期表达，无论是在注射或异位网站的网站，和/或质粒整合。关于DNA整合的理论问题，包括风险的致病机，如果插入减少的一种肿瘤抑制基因的活性，或增加了一个基因的活性。此外，DNA整合，可能会导致染色体不稳定，通过诱导的染色体断裂或重排。

Conventional intramuscular, subcutaneous, intradermal, and particle-mediated delivery of DNA plasmids rarely results in the long-term persistence of vector DNA at ectopic sites. However, tissue at or near the site of administration frequently contains thousands of copies of plasmid per microgram of host DNA for periods exceeding 60 days. Studies assessing the nature of this DNA indicates that the vast majority is not integrated.
传统的肌肉注射，皮下注射，皮内，颗粒介导的DNA质粒交付很少异位网站长期持久的载体DNA的结果。然而，组织管理网站或附近经常包含数千份宿主DNA质粒期超过60天，每微克。评估这种DNA性质的研究表明，绝大多数是没有集成。

Based on published studies analyzing the frequency with which DNA plasmids persist and integrate, FDA believes that integration studies are warranted only when plasmid persists in any tissue of any animal at levels exceeding 30,000 copies per ug of host DNA by study termination. If the persistence of DNA plasmid exceeds this threshold, sponsors should evaluate whether the DNA has integrated into the genome of the vaccinated animals. A typical integration study will assess all tissue(s) containing persisting DNA plasmid. We recommend that at least four independent DNA samples be analyzed. Each sample may include DNA pooled from several different donors. Q-PCR is generally used to detect and quantify the amount of plasmid DNA present in each genomic DNA preparation. Unintegrated plasmid DNA may be separated from high molecular weight genomic DNA by gel purification. Concatamer may be eliminated by restriction endonuclease digestion targeting a rare motif present in the DNA plasmid. Specifically designed PCR primers may be used to confirm integration and identify genomic integration sites.

发表的研究报告，分析频率与DNA质粒坚持和集成的基础上，FDA认为，一体化的研究是必要的，只有当质粒超过30,000份UG宿主DNA水平研究终止任何动物的任何组织仍然存在。 DNA质粒的持久性，如果超过这个门槛，发起人应评估是否集成到接种疫苗的动物的基因组DNA的。一个典型的集成研究，将评估所有组织（S），包含持续的DNA质粒。我们建议，至少有四个独立的DNA样本进行分析。每个样品可能包括从几个不同的捐助者汇集的DNA。一般都采用的Q-PCR检测和量化在每个基因组DNA制备质粒DNA目前量。未集成的质粒DNA可分开超高分子量基因组DNA凝胶纯化。 concatamer针对一种罕见的图案，在目前的DNA质粒酶切消化可能会被淘汰。专门设计的PCR引物可用于确认整合，并确定基因的整合位点。

3。基因疗法,Gene therapy,（类似DNA疫苗）已大大进步，尤其是在传递载体

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1.广药DNA疫苗和韩版均没有使用病毒载体。所以风险比病毒载体的要低，也不会有遗传的问题。
病毒载体整合可能没事也可能导致严重问题，例如炎症，癌症，白血病。。。不过据闻其实发生几率很低，低于自身突变几率。实际上HBV DNA病毒整合才是问题，HBV DNA病毒整合是可能导致HCC的。
2.HBV可以通过母婴感染，也可以通过整合精子父婴遗传。据闻新生儿注射HBIG+疫苗避免感染成功率是95%左右。

rocgao

MP4 发表于 2012-6-29 15:44
1.广药DNA疫苗和韩版均没有使用病毒载体。所以风险比病毒载体的要低，也不会有遗传的问题。
病毒载体整合可 ...

查下乙肝dna疫苗药物输送原理（以前看过，忘记那个网站了，google搜治疗性乙肝疫苗的英文翻译也能查到。或者详细了解一下广药dna疫苗原理）和“质粒”的概念便知是否使用病毒载体。
这里所说的病毒载体，只是其dna结构的一个片段，或经过人工编辑过的片段。
况且，“质粒”对人体的影响到现在都没有确切研究结果。已经公布的结果，都是些个别‘案例实验或临床，不能作为证据。其对人的影响，你可以参考一下8楼stephen的回复内容。