[NCLD2012]慢性乙型病毒性肝炎免疫学研究进展——王福生教授

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                        [NCLD2012]慢性乙型病毒性肝炎免疫学研究进展——王福生教授专访                    

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                        来源： 作者：王福生 发布时间：2012-6-21 16:20:16   阅读：25

                    
                                                                请您结合您的研究谈谈宿主在不同免疫状态下对于HBV病毒的免疫应答是如何进行的？
                    
                                                                                        　　《国际肝病》：王教授您好，非常感谢您接受我们《国际肝病》的采访，我们知道慢性HBV感染导致的肝脏反复炎症以及纤维化的发展与宿主免疫关系密切，您在国内慢性乙型肝炎宿主抗病毒免疫研究中有很丰富的经验并有高水平的论文发表，请您结合您的研究谈谈宿主在不同免疫状态下对于HBV病毒的免疫应答是如何进行的？
　　王福生教授：谢谢，首先非常高兴接受《国际肝病》的采访，您问的问题可能是目前临床一线专家医生和研究人员非常感兴趣的，我想通过不同的临床阶段和免疫状态等几个方面来分；第一、是按照乙型肝炎病毒感染自然过程的阶段来分，HBV感染有免疫耐受期、免疫清除期、低复制期以及再激活期，在这几个时期中在免疫耐受期，人体的免疫系统把病毒当作自身的一种成分，机体抗病毒的特异性免疫应答是非常低的。不仅如此，非特异性的免疫应答也是我们所说的固有免疫应答也是很低的。但这有的好处就是肝脏不受损伤，尽管病毒在复制，临床上表现为病毒活跃的复制，而肝脏病理是正常的，病人也没有临床症状，这也是属于一个较好的状态称为免疫耐受期。随着年龄的增长或者病毒的发生变异，进入第二个阶段叫做免疫清除期，在这个阶段表现了机体的免疫应答被激活发挥清除病毒的作用。这里包括两个方面，其一是特异性免疫应答增强，另外非特异性的免疫应答也增强。这样机体就表现为肝细胞损伤，同时病毒载量的下降，有利于病毒的清除。如果说机体免疫很强，肝细胞损伤，病毒DNA转阴，甚至发生e抗原的血清转换，病人得到持久的恢复就像我刚才在大会上报告里提到的情况。这种情况继续发展就进入自然病程的第三个状态病毒低复制期，所谓低复制期就是病毒载量基本没有或者非常低，在103或104copies/ml以下，临床上表现为肝功能正常，e抗原是阴性的e抗体是阳性的，很多慢性HBV感染患者治疗以后才能达到这个状态。一部分病人停药后可能发生病毒再激活，再激活状态实际上就是一种免疫功能低下导致的病毒再复发，这是临床的不同自然阶段中的四个变化。如果按照疾病的发生和发展来分，急性肝炎到慢性肝炎，慢性肝炎到肝硬化，肝硬化到肝衰竭或者肝癌，这个免疫状态是不一样的，但总的来说，只有疾病的不断进展，机体抗病毒免疫功能是低下的，非特异性免疫功能是增强的，这样导致了炎症的状态促进了疾病的进展。
　　
　　《国际肝病》：您所在的研究所从事肝脏病转化医学的研究，您觉得如何将目前已有的对于HBV感染的免疫学研究用于临床实践中呢？
　　王福生教授：这个问题也非常好，实际上很多临床医生也常问到这个问题，能不能把研究成果应用于临床，我觉得可能有两个方面解释：一是应用于临床抗病毒的诊断和治疗。我们说首先机体的免疫反应要好，例如我刚才提到的免疫清除状态，临床抗病毒治疗疗效好，比如说检测一些免疫学指标，如果一个慢性HBV病人能测定到病毒特异性CD8阳性T细胞的数量和功能在一定水平，那么说抗病毒治疗的效果和预后是非常好的，而且发生e抗原血清学转换的机率就要大，同时他的s抗原可能逐渐下降，就是我们所说的把免疫学研究进展应用于临床治疗，预测或者指导临床治疗服务；第二方面就是临床研究，我们通过一些研究新的进展给我们提供一些新的方向，新的问题，使我们对于临床的乙肝的发病机理以及发病的每一个阶段再通过深入的研究获得更全面的资料，反过来再应用于临床过程中间，指导临床，提高抗病毒治疗疗效、促进病人的康复。
　　
　　《国际肝病》：目前针对慢性HBV的治疗主要以核苷类物以及干扰素为主，请您结合您的实践经验谈谈对于慢性HBV生物治疗的展望？
　　王福生教授：我认为目前药物治疗还是能有效的控制病毒的复制，但是还存在的问题我在大会报告中也提到的问题也就是第一它不能有效降低病人体内s抗原的水平，关键的问题就是不能有效清除病人体内cccDNA库，我们说现在的药物目前很好的抗病毒目标就是达到了DNA转阴。如果要清除体内的cccDNA病毒库，减少病人体内的表面抗原，很大的任务是落在机体抗病毒的免疫应答方面，要提高机体抗病毒免疫应答实际上我们说要进行一些生物治疗和免疫治疗，是非常重要的，现在有很多在临床前研究的项目或者有一部分正在临床试验，我觉得随着时间的推移，这方面新的进展将展现出来，会有新的免疫治疗方法出现，这样会提高临床的疗效，但是作为临床的医生可能不要既希望这个过程太快，有一句话叫“a long way to go”，我们还有等一段时间，至少四、五年时间以后可能有一些进展，这就是比较快的进展了。
　　《国际肝病》：像您刚才说的抗病毒治疗和生物治疗针对不同慢性HBV感染患者的治疗选择时机如何？
　　王福生教授：实际上这个问题是抗病毒治疗和免疫生物治疗的最佳时机如何，根据我们临床的经验，根据目前国际上乙型肝炎病毒学和免疫学进展，特别是乙肝病毒在体内的生长周期称为“replication life cycle”的特点，我总结起来有三点，第一点：药物抗病毒治疗非常重要，它能够抑制病毒DNA的复制，使它转阴，但这是不够的；紧接着第二方面：进行适当的免疫调节治疗。免疫调节治疗的目的是抗病毒免疫应答后能够达到降低病毒的s抗原水平，同时促进临床e抗原的血清学转换和s抗原的血清转换，这也有利于病毒cccDNA的清除。如果达到这个目的，实际上就是临床治疗基本理想结果，所以这个问题简单的说我个人认为，开始药物抗病毒治疗是第一位的，当然抗病毒治疗有它的指征，如免疫清除期，在药物抗病毒治疗基础，最好是在病毒DNA转阴的基础上，进行免疫治疗效果会更好，这就是我在抗病毒治疗优化假说里的抗病毒爬坡理论提到的建立斜坡是药物治疗的任务，治疗克服鸿沟是免疫治疗的任务，当然是不是这样的还是需要临床上进行相关随机对照大样本的研究，可能才能得到一个明确的结论，现在可能还算是一家之言一点体会，供大家一起分享和参考。