恩替卡韦对慢性乙型肝炎患者血清中HBV DNA载量与TGF-β1的 影

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2012;32(4) 南方医科大学学报（J South Med Univ）
恩替卡韦对慢性乙型肝炎患者血清中HBV DNA载量与TGF-β1的影响
肖寒，马陈斌，张利霞，罗永燕，刘尹正泽，邵婕
珠海市遵义医学院第五附属医院感染科，广东珠海519100
收稿日期：2012-01-21
基金项目：遵义医学院中青年启动基金（C216）
作者简介：肖寒，本科，副主任医师，E-mail: [email protected]
近年学者研究发现，肝纤维化是各种致病因子持续作用于肝脏，导致慢性肝损伤后的共同结果，多种细胞因子参与肝纤维化的发生，其中转化生长因子β1 (TGF-β1)起关键性的作用。通过检测血清TGF-β1含量可以间接了解肝脏损伤程度及肝纤维化进程［1］。与此同时血清TGF-β1水平在反应早期肝纤维化方面比其他指标更敏感［2］，本文通过分析慢性乙型肝炎患者经恩替卡韦治疗后血清中TGF-β1水平与HBV DNA含量的变化，探讨恩替卡韦抗纤维化及抗病毒的效果，为临床合理应用恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎提供依据。

Effects of entecavir on serum HBV DNA load and transformer growth factor-β1 in
patients with chronic hepatitis B
XIAO Han, MA Chenbin, ZHANG Lixia, LUO Yongyan, LIU Yizhengze, SHAO Jie
Department of Infectious Diseases, Fifth Affiliated Hospital of Zunyi Medical College, Zhuhai 519100, China
摘要：目的观察慢性乙型肝炎患者恩替卡韦治疗前后血清中乙型肝炎病毒（HBV DNA）载量与TGF-β1变化，分析其疗效，为临床合理应用恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎提供参考。方法选取63例慢性乙型肝炎患者，将其按随机原则分为恩替卡韦试验组及对照组。试验组33例，其中轻度9例、中度17例、重度7例，分别口服恩替卡韦0.5 mg，1次/d，同时加用一般护肝药；对照组30例，其中轻度13 例、中度12 例、重度5 例，单用一般护肝药。分别于治疗前、治疗3 个月、治疗6 个月，检测血清中HBV DNA、
TGF-β1的含量。采用SPSS13.0系统软件进行统计分析。结果恩替卡韦试验组轻度、中度和重度患者血清中HBV DNA载量治疗后呈下降趋势，治疗3个月、6个月与治疗前比较有统计学差异（P<0.05）。试验组中度和重度患者血清TGF-β1水平治疗后呈下降趋势，重度患者治疗6个月与治疗前比较有统计学差异（P<0.05）。结论恩替卡韦试验组慢性乙型肝炎（轻度、中度、重度）治疗后患者血清中的HBV DNA载量明显下降，同时慢性乙型肝炎（中度、重度）患者血清中的TGF-β1均有下降趋势，其中慢性乙型肝炎重度TGF-β1水平明显下降。
关键词：恩替卡韦；乙型肝炎病毒载量；TGF-β1
中图分类号：R51 文献标志码：A 文章编号：1673-4254（2012）04-0589-04
doi: 10.3969/j.issn.1673-4254.2012.04.035 http://www.cnki.net/kcms/detail/44.1627.R.20111202.0913.003.html
Abstract: Objective To investigate the changes in serum hepatitis B viral load (HBV DNA) and transformer growth factor-β1(TGF-β1) in patients with chronic hepatitis B after entecavir treatment and evaluates the therapeutic effect of entecavir.
Methods Sixty-three patients with chronic hepatitis B were randomly assigned into entecavir group (n=33) and control group(n=30). The entecavir group consisted of 9 mild, 17 moderate, and 7 severe cases, all treated with oral entecavir (0.5 mg daily)and general hepatoprotective drugs; the control group, consisting of 13 mild, 12 moderate and 5 severe cases, was treated withthe hepatoprotective drugs only. Serum HBV DNA and TGF-β1 were determined before and at 3 and 6 months during the treatment. Results Entecavir treatment reduced serum HBV DNA load in all the cases in entecavir group, and the difference
was statistically significant between the levels measured at 3 and 6 months (P<0.05). The treatment also resulted in decreased serum TGF-β1 levels in moderate and severe cases, and the severe cases showed a significant TGF-β1 reduction after a 6-month treatment (P<0.05).
Conclusion Entecavir can lower serum HBV DNA load levels in patients with chronic hepatitis B. Entecavir is also effective to reduce serum TGF-β1 levels in moderate and severe cases, especially in the latter.
KeyWords: entecavir; hepatitis B viral load; transforming growth factor-β1

3 讨论
恩替卡韦是新一代的抗乙型肝炎病毒（HBV）药
物，通过竞争乙型肝炎病毒多聚酶的天然底物，高效地
抑制HBV聚合酶，通过竞争抑制DNA指导的RNA聚
合酶及DNA 指导的DNA 聚合酶，从而达到抑制了
DNA至mRNA转录和负链DNA至正链DNA的复制的
目的［4］，HBV DNA载量的测定是观察乙肝抗病毒疗效
的主要指标［5］。
乙型肝炎病毒引起肝脏损害的另一常见表现是肝
纤维化，肝细胞坏死及肝组织炎症反应是造成肝纤维化
的主要原因。恩替卡韦通过抑制病毒复制，减少细胞坏
死和炎症因子的释放，避免肝纤维化的形成［6］。TGF-β1
是常见引起肝纤维化的细胞因子之一，同时也是启动静
息态肝星状细胞（HSC）活化及转化的初始信号之一［7］。
临床通过外周血TGF-β1水平的检测可了解肝组织炎症
坏死及纤维化程度［8］。因此，观察临床患者外周血
TGF-β1水平的动态变化，可进一步了解早期肝纤维化
的形成过程［9］。
Flisiak等［10］在研究发现，肝硬化患者血清中TGF-β1
水平明显升高，为正常肝组织内的2倍。临床学者通过
检测TGF-β1水平与肝组织学比较，说明TGF-β1水平的
检测可直接了解肝纤维化程度［11］。孙丽娟等［12］对77例
肝病患者血清TGF-β1水平进行检测，结果表明，慢性肝
炎及肝硬化患者血清TGF-β1水平显著高于正常对照组
(P<0.05，P<0.01)。
本研究表明，慢性乙型肝炎轻度、中度、重度经恩替
卡韦治疗后血清中HBV DNA载量有下降趋势。治疗3
个月、治疗6个月分别与治疗前比较有统计学差异(P<
0.05)，而对照组治疗前后比较无统计学差异(P>0.05)。
表明恩替卡韦对乙型肝炎病毒复制有明显抑制作用。
恩替卡韦对慢性乙型肝炎（轻度）血清中TGF-β1水
平无影响。试验组和对照组在治疗前后比较无统计学
差异(P>0.05)。试验组与对照组在治疗前、治疗3个月、
治疗6个月比较无统计学差异(P>0.05)，可能与慢性乙
型肝炎（轻度）炎症纤维化不明显有关。恩替卡韦对慢
性乙型肝炎（中度）血清中TGF-β1水平有影响，试验组
TGF-β1水平有下降趋势，对照组无变化。试验组与对
照组在治疗前、治疗3个月、治疗6个月比较无统计学差
异(P>0.05)。慢性乙型肝炎（重度）血清中TGF-β1水平
呈下降趋势，治疗6 个月与治疗前比较有统计学差异
(P<0.05)，对照组患者血清TGF-β1治疗前后对比无统计
学差异(P>0.05)。试验组与对照组血清中TGF-β1水平
在治疗6个月比较有统计学差异(P<0.05)，表明恩替卡
韦对慢性乙型肝炎（重度）炎症及纤维化程度有一定的
影响。在肝细胞坏死及肝组织的炎症明显，分泌的细胞
因子TGF-β1增多［13］。我们认为这种情况可能与HBV感
染外周血单核细胞（PBMC）后，导致辅助性T细胞1及
辅助性T细胞2的细胞因子网络失去平衡，机体免疫功
能发生异常，使PBMC中的HBV不能得到有效清除，进
一步加剧了肝细胞损伤，肝组织中的炎症反应明显，并
激活枯否氏细胞释放炎症因子（如TGF-β1）等加剧肝脏
的慢性炎症，促使肝脏向肝纤维化方向发展［14］。恩替卡
韦可能通过抑制乙型肝炎病毒复制，以减轻肝脏炎症反
应，从一定程度上降低了TGF-β1的水平。由此可见，抗
病毒治疗对于慢性乙型肝炎（重度）的重要性，既可以清
除部分病毒，又可避免免疫对肝脏的伤害，使肝脏的炎
症反应消退，延缓了肝硬化的进程［15］。因此，对慢性乙
型肝炎（重度）应尽早抗病毒治疗，既可以缓解病情，又
可以提高患者的生活质量。
综上所述，慢性乙型肝炎发展为肝硬化两个重要的
因素是慢性乙型肝炎患者血清中HBV持续复制和肝脏
炎症坏死［16-17］。恩替卡韦治疗慢性乙肝患者主要是抑制
乙型肝炎病毒的复制，降低乙型肝炎患者血清中的
HBV DNA载量。恩替卡韦在治疗慢性乙型肝炎(重度)
患者血清中的TGF-β1水平随着HBVDNA载量下降呈
明显下降趋势，血清中TGF-β1与纤维化有一定关联［18］。
同时，由于本试验观察时间较短及观察的病例数有限，6
个月后慢性乙型肝炎患者血清TGF-β1水平是否进一步
降低有待观察。当某些慢性乙型肝炎患者抗病毒过程
中发生耐药后发生HBV DNA反弹及肝功能异常后，血
清TGF-β1水平是否随之变化有待进一步研究。恩替卡
韦是否通过调节转导通路来调控TGF-β1水平，以达到
抗纤维化的目的有待进一步研究。