| 临床挑战：HBsAg水平监控，助CHB有效管理一臂之力 -----——第22届亚太肝脏研究协会（APASL）年会Roche卫星会会议纪要
来源： 作者：高嘉宏 发布时间：2012-6-15 12:13:45 阅读：12
慢性乙型肝炎（CHB）感染是一个全球健康问题，HBsAg为最早用于临床诊断HBV感染的可靠标志物。近年来，有关HBsAg水平在CHB治疗中的预测价值和指导作用的认识日益加深。随着HBsAg定量检测技术的极大发展，高精度的罗氏自动化定量检测方法应运而生，为CHB的有效管理提供了有力支撑。在第22届亚太肝脏研究协会（APASL）年会Roche卫星会上，专家组针对HBsAg水平的准确定量在优化CHB患者管理中的重要作用进行了深入探讨。
 HBsAg准确定量如何指导CHB患者的管理
演讲者：大会主席 台湾大学医院高嘉宏教授
“最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防治肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞肝癌（HCC）及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间”是各大指南一致推崇的CHB治疗目标，然而实现这一目标任重而道远，CHB的有效管理注定是一场长期、艰巨的持久战。作为最早的诊断HBV感染的标志物，HBsAg定量检测在临床应用已有十余年。然而近年来，关于HBsAg水平定量检测在指导CHB管理中应用价值的研究呈现出日益激增的趋势。据一项不完全统计数据显示，仅2010~2011年间，与HBsAg有关的大会摘要及期刊文献已超过100篇。
HBsAg：免疫调控“金指标”
HBV DNA作为病毒复制的指标，患者HBV DNA<2000 IU/mL是抑制HBV有效直观的反映。然而从免疫学角度来看，机体实现HBsAg血清学清除更接近治愈的标准，HBsAg水平定量可以作为机体主动抵抗病毒产生免疫应答的标志。从临床循证医学证据来看，获得HBsAg清除的患者可排除其他混杂因素而具有非常好的预后结果，肝硬化甚至可以明显逆转。
目前更多的观点认为，HBsAg定量与HBV DNA水平形成了病毒与宿主之间信息的互补，有助于我们更好地认识疾病分期和预后风险。在临床实践中，HBsAg定量往往能提供额外的有用信息。
HBsAg：判断CHB不同阶段
HBsAg水平有助于我们认识疾病的自然史，有助于我们从宿主免疫状态对疾病进行分期。由于HBV DNA波动频率和幅度较大，因此单独使用很难精确识别非活动性HBV携带者。通常HBsAg水平和HBV DNA联合应用能够准确地将患者分为免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期（非活动期）或低复制期。Brunetto等对209例基因D型HBV感染者的分析结果证实，非活动性携带者的HBsAg水平定量显著低于活动性携带者，因而通过HBsAg定量与HBV DNA定量联用可以识别非活动性携带者。在HBsAg<1000 IU/mL且HBV DNA<2000 IU/mL时，两指标联用识别非活性携带者的阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）分别为87.9%和96.7%。Manesis等在基因D型患者中证实了上述结果，而Martinot-Peignoux等在其他基因型中也获得了相同的结论。
新近，分别来自亚洲、欧洲的研究（Chan et al. Hepatology 2010; Jaroszewicz et al. J hepatol 2010; Nguyen et al. J Hepatol 2010）有相似的结果表明，低水平的HBsAg（<2.0~3.0 log IU/mL）、HBV DNA（<2.0~2.5 log IU/mL）预示着机体处于免疫控制状态，此时患者携带病毒的风险最小，只需继续监测不必再治疗。当HBV DNA<2000 IU/mL，而HBsAg仍有较高水平时可帮助我们识别所谓的非活动期病毒携带者，并指导我们应尽可能对其进行治疗。
HBsAg：在治疗中的预测价值
在2011年AASLD年会上，台湾Chen等报道了血清HBsAg水平在HCC的独立预测作用。此项REVEAL-HBV研究对3411例HBsAg阳性且排除HCV感染的患者的分析结果证实，血清HBV DNA与HBsAg密切相关（r=0.59），且二者在剂量-反应中表现出与罹患HCC的风险呈密切相关。当患者血清HBsAg<100 IU/mL、100~999 IU/mL和>1000 IU/mL时，其HCC发病率分别为105.1/10万人、297.4/10万人和546.6/10万人；当患者血清HBV DNA<104 copies/mL、104~106 copies/mL、>106 copies/mL时HCC发病率分别为129.1/10万人、394.2/10万人和1132.7/10万人。
另一项基于390例住院CHB患者的队列研究表明，HBV DNA与HBsAg的血清学水平可预测1年后的HBeAg血清学转换。HBsAg水平是较好的HBsAg清除预测因子：越低水平的HBsAg往往越早出现HBeAg转阴（<2000 IU/mL）；HBsAg<100 IU/mL预示可实现HBsAg的最终清除。然而，HBV DNA水平在预测预后不良时更具有优势。研究人员指出，相比而言，HBV DNA在短期内波动更敏感，HBsAg在预测远期HBV免疫控制更具有优势（Tseng and Kao et al. Gastroenterology 2011）。
HBsAg：精确定量的检测方法
准确可靠的HBsAg定量方法是指导临床CHB管理的基础与保证。一般而言，精确的HBsAg定量方法必须符合以下两个条件：①量值可以溯源至国际标准；②检测的重复性优异，有利于应用于临床的动态观察。
2004年2月世界卫生组织建立了第二代HBsAg定量标准（00/588），这是目前HBsAg检测的最高级别的标准品，其定值的使用范围以及认可程度最高。定量的单位是IU/mL。标准品的出现以及标准量化单位的使用为临床实现HBsAg定量检测奠定了基础。
既往HBsAg检测线性范围窄（<250 IU/mL）是限制HBsAg定量用于抗病毒治疗监测的重要因素。随着检测技术的不断完善和提高，罗氏Elecsys HBsAgⅡQuant将HBsAg定量检测上限扩大到了52 000 IU/mL，是一次重要的技术进步。通过拓宽待测样本HBsAg浓度的线性范围，不仅使检测结果的准确度大大提高，而且满足了临床定量检测高灵敏度的需求。此外，通过自动化稀释样品，减少手工稀释误差，提高系统安全性，确保了检测结果的高精密度（变异系数<4.0%）。
这种新型HBsAg的商品化检测试剂可以溯源至WHO标准，已在亚洲和欧洲的4个中心对涵盖了各种基因型（A~G）的611个临床样本进行了全球CHB患者人群的评估。该研究证实，Elecsys??HBsAgⅡQuant定量检测试剂适合用于全球所有主要基因型感染患者样本的HBsAg定量检测。我们相信，随着HBsAg定量检测技术已趋成熟，新型检测试剂更好地满足了临床需求，将推进临床治疗中持久免疫控制的评估与监测。
结语：
精准的HBsAg定量与HBV DNA水平形成了病毒与宿主之间信息的互补，有助于我们更好地认识疾病分期和预后风险，识别治疗过程中出现的非活动期患者。罗氏Elecsys??HBsAgⅡQuant新一代HBsAg定量试剂增强了使用方便性，确保了检测结果的高准确度，在临床实践中有助于临床进行优化治疗决策。
 HBsAg水平指导干扰素治疗的应答指导治疗（RGT）策略
演讲者：南方医科大学侯金林教授 德国汉诺威医学院Heiner Wedemeyer教授
尽管口服抗病毒药物治疗效果很好，干扰素仍然是CHB的一线治疗药物选择。长效干扰素治疗能够降低HCC、肝脏疾病并发症以及病死率。有数据表明，长效聚乙二醇化干扰素（PEG-IFN-α2a）治疗1年后，大约三分之一的患者能够取得治疗应答，主要表现为停药6个月后HBV DNA水平下降、HBeAg血清学转换（HBeAg阳性的患者）。HBsAg血清清除是免疫调控的最终标志物，针对其在预测长效干扰素治疗效果的潜在作用的研究目前已经积累了大量的成果。一些研究，包括治疗的多中心研究显示，治疗过程中HBsAg的定量变化能较好预测长效干扰素的治疗效果。
HBsAg之于HBeAg阳性患者
关于HBsAg在HBeAg阳性患者中的治疗预测作用，最早来自于NEPTUNE的研究结果。研究证实，在治疗第12周、24周HBsAg<1500 IU/mL能够预测HBeAg血清学转换；若治疗24周内HBsAg>20 000 IU/mL，通常提示远期治疗无应答。研究中HBeAg阳性患者接受PEG-IFN-α2a治疗，24周时HBsAg定量水平<1500 IU/mL的患者中57%（26/46）在治疗结束半年后达到HBeAg血清学转换；而HBsAg定量水平<20 000 IU/mL的患者中45%（44/98）在治疗结束半年后达到HBeAg血清学转换；16例HBsAg>20 000 IU/mL的患者中无一例获得HBeAg血清学转换（图1）。
侯金林教授在此研究结果的基础之上，设计了利用HBsAg定量水平指导CHB优化治疗的研究。该研究纳入261例接受PEG-IFN-α2a治疗24周的CHB患者，将患者分为早期应答组（HBsAg<1500 IU/mL，且HBV DNA<105 copies/mL）和无早期应答组。早期应答的患者（n=66，25%）维持PEG-IFN-α2a治疗24周；无早期应答患者（n=195，75%）采取PEG-IFN-α2a+阿德福韦酯（ADV）联合治疗48周。治疗结束后随访24周。根据目前的中期结果显示，早期应答组患者的基线HBsAg、HBV DNA以及HBeAg水平均显著高于无早期应答者组。
在PEG-IFN-α2a治疗24周时，存在早期应答的患者的HBsAg及HBV DNA水平显著低于无应答患者，其HBeAg转阴、血清学转换的比例也显著高于无应答患者（25.8% vs. 5.6%）。
该研究提示，基线与治疗24周HBsAg水平以及HBsAg动态改变可能用于预测治疗结局，并可能进一步用以指导治疗。
HBsAg之于HBeAg阴性患者
Heiner Wedemeyer教授则介绍了HBsAg水平在HBeAg阴性患者中的预测价值。
Marcellin等在一项对683例HBeAg阴性的CHB患者治疗结局进行的S-COLLATE队列研究（APASL 2012 PP09-031）中发现，90.3%的患者在治疗48周后其HBV DNA<2000 IU/mL，54.2%的患者ALT复常，前两者均实现的患者占49.0%。然而在所有患者中实现HBsAg清除的比例仅占5.3%。此项研究预示着HBeAg阴性患者的HBV DNA水平下降与治疗结果并不一致，而HBsAg水平可能是该类患者真实预后的预测因子。
Marcellin等近期在230例不同样本的研究中进一步证实，PEG-IFN-α2a±LAM治疗HBeAg阴性的CHB患者48周后，HBsAg水平可预测患者在后期治疗过程中是否出现持续应答：当患者HBsAg平均下降幅度<10%，预示患者在后期可能出现复发；当HBsAg下降幅度≥10%，则预示患者后期可出现持续应答（Hepatol Int， in press，图2a）。
此外，Moucari等针对30例患者的回顾性分析得出同上的结果（图2b），患者HBsAg下降水平与患者出现持续应答或复发密切相关。在HBeAg阴性患者中，在治疗前48周，虽然HBV DNA水平表现为更为明显下降的趋势，然而在后期随访中，HBV DNA水平出现急剧反弹（>5log copies/mL）的比例高达60%（18/30），最终的持续应答率仅为40%（12/30）。因此，与HBeAg阳性患者相比，HBeAg阴性患者在治疗过程中，其HBsAg水平变化与HBV DNA水平相比更具有临床指导意义。
Peng等近期做了一项有关HBsAg水平在亚洲人群中的预测价值的研究，指出基因B型或C型、HBeAg阴性的CHB患者在PEG-IFN-α2a治疗第12、24、48周时HBsAg水平，基线、第12和24周时HBV DNA水平均为治疗24周后持续应答的独立预测因子。其中，第12周时血清HBsAg水平可用于早期预测患者是否产生持续应答。
结语：
HBsAg水平在PEG-IFN-α2a治疗CHB的过程中具有指导意义。无论对于HBeAg阴性或是阳性的患者，HBsAg定量均可作为CHB一项有效的管理工具在临床RGT策略中发挥作用。接受PEG-IFN-α2a和（或）核苷（酸）类似物治疗24周、48周后HBsAg的下降可作为积极的信号，以预测治疗后的持续免疫控制和持续免疫应答情况，有助于判断是否需要延长疗程或调节治疗方案。
纵深点评：
王贵强 北京大学第一医院
血清HBsAg定量不仅有助于诊断HBV感染类型及分期，更重要的是在以干扰素为基础的治疗过程中，无论HBeAg阳性还是阴性的CHB患者，HBsAg定量监测都有助于预测持久应答，也有助于预测HBsAg的消失，是临床上一个有应用前景的指标。所以在我国的慢性乙型肝炎防治指南中提到，HBsAg及HBeAg水平定量可作为干扰素治疗的预测指标。欧洲指南也明确提出了HBsAg的应用价值，认为它的下降对干扰素和核苷(酸)类似物治疗结束后的复发和持久应答有一定的关系。
关于为何HBeAg阳性的CHB患者HBsAg水平高于HBeAg阴性患者，原因可能与病毒的复制有关，HBeAg阴性患者的HBV DNA水平同样要比HBeAg阳性患者低1log~2log IU/mL。此外，感染HBeAg阴性患者的病毒可能是变异病毒，其本身的复制能力比较弱，HBV DNA水平较低，HBsAg定量水平也偏低。
许洁 上海交通大学医学院附属第三人民医院
HBsAg是非常重要的标志物，多年临床实践证明，它稳定、可靠，是HBV感染的特异性标志物。HBsAg不仅用于判断HBV感染活跃程度，也可用于预测临床预后和治疗效果。HBsAg的定量水平在免疫耐受期和免疫清除期患者明显高于低复制期和HBeAg阴性的患者。有研究表明，亚洲CHB患者在自然史中HBsAg水平差异明显，HBV DNA、HBsAg和HBeAg血清学水平随不同阶段变化而转变。
由于血清HBsAg定量与共价闭合环状DNA（cccDNA）相关，因此HBsAg定量有助于了解CHB的状态并管理CHB患者。多项纵向研究显示，HBeAg阳性患者的HBsAg水平比较稳定，而HBeAg阴性患者的HBsAg水平则趋于缓慢下降，并且HBsAg下降>1log IU/mL可以反映机体对HBV免疫控制的增强。HBsAg水平与下降幅度在一定程度上能够预测HBsAg的血清学清除。需要注意的是，在临床实践中应综合考虑血清HBsAg水平和HBV DNA水平。未来，我们需要更多的临床研究进一步阐明HBsAg的合成和调节机制，及其在免疫控制中的作用，进一步明确HBsAg在临床管理中RGT策略的指导作用。
陈力元 香港中文大学
近年来，HBsAg定量检测引起了极大的关注。早期的研究提示，HBeAg阳性患者的血清HBsAg水平与肝脏内cccDNA的水平相关，而且长效干扰素治疗后血清HBsAg的变化也能反映出肝内cccDNA的变化。尽管HBsAg是一个病毒蛋白，HBsAg的清除需要宿主的免疫力。在未经治疗的患者中，随着免疫清除，HBsAg的水平也逐渐下降，而且HBsAg水平较低，也能预测自发性的HBsAg血清清除。在抗病毒治疗的患者中，长效干扰素治疗的患者HBsAg水平的变化更为显著。在这一基础上，血清HBsAg定量检测是长效干扰素治疗应答预测和指导的理想指标。
Chen等近期对38例HBeAg阳性的CHB患者使用PEG-IFN-α2a以及核苷（酸）类似物（拉米夫定、阿德福韦酯或者恩替卡韦）联合治疗的研究显示，在HBsAg清除后继续使用联合治疗6个月，平均使用25.5周（9~63周），大部分患者在治疗的开始2年时间内取得了HBeAg血清学转换，且转换发生在HBsAg血清转换前或者与之同时发生。在少部分HBeAg延迟血清学转换的患者在第三年发生转换，但是HBsAg变化在治疗2年时已经发生。因此，依据HBsAg水平的变化，研究认为延长治疗方案可在应答良好的患者中加以推广，但是在治疗应答低的患者中则并不加以推荐。综上所述，HBsAg水平定量监测，可帮助我们在长效干扰素治疗过程中实现RGT策略下有效的CHB管理。
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发表于 2012-6-15 21:07
